體內(nèi)的每個(gè)細(xì)胞都以穩(wěn)定且受保護(hù)的形式將其遺傳信息存儲(chǔ)在 DNA 中，細(xì)胞可以輕松訪問(wèn)這些信息來(lái)進(jìn)行其活動(dòng)。然而，突變(遺傳信息的變化)發(fā)生在整個(gè)人類基因組中，并對(duì)人類健康和進(jìn)化產(chǎn)生強(qiáng)大影響。
“我們的團(tuán)隊(duì)對(duì)關(guān)于突變的一個(gè)經(jīng)典問(wèn)題感興趣——為什么基因組中的突變率從一個(gè) DNA 位置到另一個(gè)位置差異如此之大?我們只是不清楚為什么會(huì)發(fā)生這種情況，”Md. Abul Hassan 博士說(shuō)Samee，貝勒醫(yī)學(xué)院綜合生理學(xué)助理教授，也是該作品的通訊作者。
先前的研究表明，突變位置側(cè)翼的 DNA 序列(序列背景)在突變率中發(fā)揮著重要作用。“但這種解釋仍然留下了懸而未決的問(wèn)題，”薩米說(shuō)。“例如，一種類型的突變?cè)谔囟ǖ男蛄协h(huán)境中頻繁發(fā)生，而另一種類型的突變?cè)谕恍蛄协h(huán)境中很少發(fā)生。因此，我們認(rèn)為不同的機(jī)制可以解釋基因組中突變率的變化。我們知道“構(gòu)成 DNA 序列的每個(gè)構(gòu)建塊或堿基都有自己的 3D 化學(xué)形狀。因此，我們提出 DNA 形狀和突變率之間存在聯(lián)系，這篇論文表明我們的想法是正確的。”
遺傳密碼被“寫入”為一串堿基，這些堿基進(jìn)一步纏繞或過(guò)度纏繞并限制成環(huán)，已知所有這些都會(huì)影響 DNA 活性的各個(gè)方面。令人驚訝的是，大多數(shù)基因組分析僅將 DNA 視為一串堿基，而忽略了每個(gè)堿基都有形狀的事實(shí)。
“我們僅使用 DNA 結(jié)構(gòu)信息建立了一個(gè)統(tǒng)計(jì)模型，否則忽略了序列數(shù)據(jù)，”第一作者、Samee 實(shí)驗(yàn)室的研究生 Zian Liu 說(shuō)。“我們使用該模型來(lái)查明哪些 DNA 形狀特征，例如拉伸、扭曲或傾斜，是人類基因組突變率變化的基礎(chǔ)。令人驚訝的是，我們發(fā)現(xiàn)，盡管一種突變與另一種突變的序列背景可能看起來(lái)非常不同，但結(jié)構(gòu)特性非常相似。”
“我們發(fā)現(xiàn)拉伸——形成雙螺旋的兩條 DNA 串中配對(duì)構(gòu)件之間的距離——是定義一個(gè)位置是否可變的首要結(jié)構(gòu)特性之一，”Liu 說(shuō)。
Samee 說(shuō)：“雖然我們期待這些結(jié)果，但我們沒(méi)有預(yù)料到，對(duì)于所有類型的突變，相同的 DNA 結(jié)構(gòu)特征(拉伸)對(duì)于影響突變率同樣重要。”“DNA 傾斜是對(duì)所有類型的突變率影響最大的第二個(gè)結(jié)構(gòu)特征。我們證實(shí) DNA 形狀在人類基因組的功能相關(guān)區(qū)域中很重要，例如調(diào)節(jié)基因表達(dá)的蛋白質(zhì)-DNA 結(jié)合位點(diǎn)，并且這種結(jié)構(gòu)機(jī)制在許多物種中都是保守的。”
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