CNIO 科學(xué)家 Héctor Peinado 領(lǐng)導(dǎo)的研究表明，NGFR 分子驅(qū)動(dòng)黑色素瘤早期轉(zhuǎn)移的整個(gè)過(guò)程，并且在動(dòng)物模型中阻斷它會(huì)大大減少轉(zhuǎn)移。使用 THX-B 實(shí)現(xiàn)了減少。該分子正在測(cè)試用于治療其他病理，這將加速其在治療腫瘤中的可能應(yīng)用。
西班牙國(guó)家癌癥研究中心 (CNIO) 的研究員赫克托·佩納多 (Héctor Peinado) 說(shuō)：“我們不僅要觀察腫瘤內(nèi)部，還要觀察腫瘤外部。” 腫瘤如何操縱它們的環(huán)境來(lái)推進(jìn)是 Peinado 多年來(lái)一直試圖回答的重大問(wèn)題之一。幾十年來(lái)，“為了對(duì)抗腫瘤，研究人員專(zhuān)注于研究它們的內(nèi)在行為，而不是它們的周?chē)h(huán)境。”
Peinado 是 CNIO 微環(huán)境與轉(zhuǎn)移小組的負(fù)責(zé)人，該小組研究轉(zhuǎn)移進(jìn)展所涉及的機(jī)制，包括由腫瘤釋放的稱(chēng)為外泌體的納米顆粒如何操縱腫瘤微環(huán)境以促進(jìn)轉(zhuǎn)移。本周發(fā)表在《自然癌癥》雜志上的一篇論文描述了黑色素瘤進(jìn)展的這一關(guān)鍵過(guò)程是如何發(fā)生的。外泌體前往前哨淋巴結(jié)——最初發(fā)生轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)——從那里它們遠(yuǎn)程準(zhǔn)備好一個(gè)有利的環(huán)境——轉(zhuǎn)移前的生態(tài)位——進(jìn)行轉(zhuǎn)移。在這項(xiàng)研究中，研究人員觀察到 NGFR 分子驅(qū)動(dòng)了整個(gè)過(guò)程。
科學(xué)家們還提出 NGFR 作為早期黑色素瘤轉(zhuǎn)移的新生物標(biāo)志物，以定義風(fēng)險(xiǎn)組并預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移。“前哨淋巴結(jié)中表達(dá) NGFR 的轉(zhuǎn)移細(xì)胞數(shù)量越多，疾病預(yù)后越差，”該研究的共同第一作者 Susana Garcia Silva 說(shuō)。
與其他皮膚癌不同，黑色素瘤是最具侵襲性的腫瘤之一。原發(fā)病灶還很小的時(shí)候就可以轉(zhuǎn)移。沒(méi)有早期疾病標(biāo)志物或疾病預(yù)測(cè)標(biāo)志物，因此使用NGFR生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)早期準(zhǔn)確的診斷方法可以改善患者的預(yù)后。
預(yù)防轉(zhuǎn)移
轉(zhuǎn)移是 90% 的癌癥死亡的原因。在大多數(shù)情況下，它們被發(fā)現(xiàn)為時(shí)已晚。“如果我們能夠在土壤準(zhǔn)備過(guò)程中確定腫瘤何時(shí)會(huì)轉(zhuǎn)移，甚至在它發(fā)生之前，它就會(huì)更容易治療和控制它，”Peinado 說(shuō)。
盡管外泌體——包括腫瘤細(xì)胞在內(nèi)的所有細(xì)胞類(lèi)型釋放的納米囊泡——是在 30 多年前被發(fā)現(xiàn)的，但直到最近幾年才被廣泛研究。2012 年，Peinado 在美國(guó) David Lyden 的實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)了腫瘤細(xì)胞如何釋放外泌體，外泌體將生物學(xué)信息傳遞給周?chē)奈h(huán)境，指導(dǎo)它甚至在腫瘤細(xì)胞本身穿過(guò)身體之前促進(jìn)轉(zhuǎn)移。
“直到幾年前，腫瘤周?chē)奈h(huán)境才被忽視?，F(xiàn)在我們知道，腫瘤與其局部環(huán)境和其他生物體的交流是了解癌癥及其并發(fā)癥的基礎(chǔ)，”Peinado 在 2015 年說(shuō)，不久之后加入 CNIO 開(kāi)始他的微環(huán)境和轉(zhuǎn)移小組。
與來(lái)自其他腫瘤的許多細(xì)胞一樣，黑色素瘤細(xì)胞主要通過(guò)血液循環(huán)和淋巴系統(tǒng)在體內(nèi)傳播和擴(kuò)散。這些循環(huán)腫瘤細(xì)胞定居在淋巴結(jié)中，淋巴結(jié)充當(dāng)水庫(kù)或倉(cāng)庫(kù)，并從那里進(jìn)行改變以形成轉(zhuǎn)移前生態(tài)位，這將有利于其他器官的定植。“在這項(xiàng)研究中，我們專(zhuān)注于所謂的最早轉(zhuǎn)移階段的機(jī)制，”Peinado 解釋說(shuō)。
經(jīng)過(guò)七年的廣泛分析，研究人員在《自然癌癥》中描述，黑色素瘤細(xì)胞釋放的外泌體被淋巴結(jié)中的淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞募集。在這些細(xì)胞中，外泌體通過(guò) NGFR 分子促進(jìn)淋巴管系統(tǒng)的進(jìn)一步分支和腫瘤細(xì)胞的粘附，使它們能夠存活并遷移到其他部位。“黑色素瘤細(xì)胞分泌攜帶 NGFR 的外泌體來(lái)操縱淋巴內(nèi)皮細(xì)胞的行為并促進(jìn)轉(zhuǎn)移。”
對(duì)抗黑色素瘤轉(zhuǎn)移的第一種可能的治療方法
“我們知道啟動(dòng)轉(zhuǎn)移的黑色素瘤細(xì)胞會(huì)增加 NGFR 的產(chǎn)生，但我們對(duì) NGFR 在外泌體中的可能作用及其在腫瘤外的影響一無(wú)所知。”
在發(fā)現(xiàn)這種分子在黑色素瘤轉(zhuǎn)移早期發(fā)展中的作用后，該團(tuán)隊(duì)決定研究在小鼠腫瘤細(xì)胞擴(kuò)增過(guò)程中阻斷它的后果。為此，他們使用了一種遺傳方法，即從外泌體中去除了 NGFR，另一種是使用了 NFGR 抑制劑 THX-B 的藥理學(xué)方法。在這兩種情況下，轉(zhuǎn)移都大大減少，為可能的新治療方法來(lái)對(duì)抗轉(zhuǎn)移開(kāi)辟了道路。
這可能成為在最有可能成功的最早階段解決轉(zhuǎn)移的首批治療方法之一。
正在研究抑制劑 THX-B 用于治療其他疾病，例如糖尿病視網(wǎng)膜病變，但尚未探索其治療癌癥的有效性。“我們目前正在開(kāi)發(fā)其在患者中的臨床應(yīng)用。” 這些結(jié)果可能會(huì)擴(kuò)展到阻斷其他過(guò)度表達(dá) NGFR 的腫瘤類(lèi)型的轉(zhuǎn)移。
該研究還表明，淋巴結(jié)中表達(dá) NGFR 的轉(zhuǎn)移細(xì)胞數(shù)量可預(yù)測(cè)黑色素瘤患者的疾病進(jìn)展。“對(duì)淋巴結(jié)中這些細(xì)胞的分析可以作為疾病進(jìn)展和早期診斷的重要生物標(biāo)志物，”研究人員說(shuō)。
這項(xiàng)研究是在 Piotr Rutkowski(Maria Sklodowska-Curie 國(guó)家腫瘤研究所，華沙)、Michelle Levesque(蘇黎世大學(xué)醫(yī)院)、Uri Saragovi(麥吉爾大學(xué)，蒙特利爾)、Babak Mehrara(紀(jì)念斯隆凱特琳)的國(guó)際參與下進(jìn)行的紐約癌癥中心)y David Lyden(紐約威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院)，以及 Andrés Hidalgo (CNIC) 和分子細(xì)胞遺傳學(xué)單位、流式細(xì)胞術(shù)核心單位、小鼠基因組編輯核心單位、電子顯微鏡單位、生物信息學(xué)單位的國(guó)家參與, CNIO 的蛋白質(zhì)組學(xué)核心單元和共聚焦顯微鏡核心單元。
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