基因工程酵母生產的阿片類藥物

幾千年來，人們一直使用酵母來制作葡萄酒、啤酒和酵母面包。

現(xiàn)在，斯坦福大學的研究人員已經通過基因工程改造酵母來生產止痛藥。這一突破表明，許多不同類型的植物藥物可以更快、更低的成本生產。

斯坦福大學的工程師今天在《科學》雜志上寫了一篇文章，描述了他們如何重新編程面包酵母的遺傳機制，以便這些快速生長的細胞可以在短短三到五天內將糖轉化為氫可酮。

酮及其化學親屬，如嗎啡和羥考酮，是阿片類藥物，也是罌粟止痛藥家族的成員。通過從澳大利亞、歐洲和其他地方的農場生產一批來種植罌粟可能需要一年多的時間。然后，植物材料必須被收獲、加工并運輸?shù)矫绹扑帍S，在那里活性藥物分子被提取并精制成藥物。

斯坦福大學生物工程副教授克里斯蒂娜斯莫爾克說：“當我們十年前開始工作時，許多專家認為不可能用酵母取代從農場到工廠的整個過程。

現(xiàn)在，盡管產量很小——生產一劑止痛藥物需要4400加侖生物工程酵母——但實驗證明，生物工程酵母可以制造復雜的植物藥物。

“這只是開始，”斯摩克說?！拔覀冮_發(fā)和演示的阿片類鎮(zhèn)痛劑技術可用于生產許多植物來源的化合物，以對抗癌癥、傳染病和慢性疾病，如高血壓和關節(jié)炎?！?

從植物到試管

許多藥物來自植物。我們的祖先咀嚼或沖泡成茶，或后來通過化學過程提煉成藥丸，以提取和濃縮其活性成分。Smolke的團隊通過將精確設計的DNA片段插入細胞(如酵母)并將細胞重新編程到定制的化學裝配線上來生產藥物化合物，從而實現(xiàn)了這一過程的現(xiàn)代化。

斯坦福大學工作的一個重要前身是利用基因工程酵母生產抗瘧藥青蒿素。青蒿素傳統(tǒng)上來源于艾草，類似于罌粟提煉的鴉片。在過去的十年里，隨著基于酵母的青蒿素生產的可能性，世界上大約三分之一的供應轉向了生物反應器。

實驗表明酵母生物合成是可能的，但只添加了6個基因。斯坦福大學的研究團隊必須將23個基因設計到酵母中，以構建他們的氫可酮細胞裝配線。

“這是有史以來在酵母中設計的最復雜的化學合成，”Smolke說。

她的團隊從其他植物、細菌甚至老鼠身上發(fā)現(xiàn)并精細調整了DNA片段。這些基因配有酵母，產生細胞將糖轉化為氫可酮所需的所有酶，氫可酮是一種能使大腦中的疼痛受體失活的化合物。

“酶可以制造和破壞分子，”斯蒂芬妮加蘭妮說，她是化學專業(yè)的博士生，也是斯莫爾克團隊的成員?！八麄兪巧飳W的行動英雄?！?

為了讓酵母流水線順利進行，斯坦福大學的團隊必須填補植物醫(yī)學基礎科學中缺失的環(huán)節(jié)。

包括罌粟在內的許多植物都能產生(S)-網(wǎng)狀蛋白，它是具有藥用特性的活性成分的前體分子。在罌粟中，(S)-賴氨酸被自然地重新配置成一種叫做(R)-賴氨酸的變體，這使得植物能夠沿著路徑開始產生能夠緩解疼痛的分子。

Smolke的團隊和另外兩個實驗室最近獨立發(fā)現(xiàn)了是哪種酶重新配置了網(wǎng)狀蛋白，但即使在斯坦福生物工程師將這種酶添加到他們的微生物工廠后，酵母也沒有產生足夠的阿片類化合物。因此，他們在基因上調整了該過程中的下一種酶，以提高產量。他們繼續(xù)添加酶，包括來自老鼠的六種酶，以便創(chuàng)造一種可以阻斷大腦中疼痛受體的分子。

有目的的設計

斯坦福大學的作者在他們的科學論文中承認，制造阿片類鎮(zhèn)痛藥的新工藝可能會增加人們對阿片類藥物濫用可能性的擔憂。

斯莫爾克說：“我們希望有一個公開的審議過程，將研究人員和決策者聚集在一起?！薄拔覀冃枰鞣N計劃來幫助確保以最負責任的方式發(fā)展基于生物的藥物化合物生產?！?

斯莫爾克說，阿片類藥物在美國已被廣泛使用，重點是潛在的濫用。然而，世界衛(wèi)生組織估計，55億人很少或根本沒有止痛藥。

“生物技術生產可以降低成本，并通過適當控制濫用，允許生物反應器位于需要的地方，”她說。

除了生物工程酵母將糖轉化為氫可酮，斯坦福大學還開發(fā)了第二種菌株，可以將糖加工成蒂巴因，蒂巴因是其他阿片類化合物的前體。生物蒂拜因仍需通過制藥廠的復雜流程進行提煉，但它可以消除罌粟種植的時間延遲。

她說：“我們生產的分子和開發(fā)的技術表明，只有酵母才能從頭開始制造重要的藥物?！叭绻覀冐撠熑蔚匕l(fā)展，我們可以向所有需要的人提供藥物，并公平地提供藥物。”

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