范可尼貧血是一種罕見的遺傳性疾病，其特征是血液系統(tǒng)癥狀，包括低血小板計(jì)數(shù)和異常大的紅細(xì)胞。近20個(gè)基因突變被確定為范科尼貧血的原因，它們都編碼參與DNA修復(fù)機(jī)制的蛋白質(zhì)。未能修復(fù)DNA也被認(rèn)為是范科尼貧血患者癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加的原因。正在進(jìn)行的識(shí)別與該疾病相關(guān)的其他基因和途徑的努力也可能揭示遺傳性癌癥的潛在易感基因。
本周在JCI，由維爾茨堡大學(xué)的德特勒夫辛德勒領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)小組描述了一個(gè)12歲的人患范科尼貧血的典型癥狀，這個(gè)人沒有任何已知的范科尼貧血基因突變。單個(gè)基因組的測(cè)序檢測(cè)到RFWD3基因兩個(gè)等位基因的錯(cuò)義突變，該基因編碼一種酶，有助于靶向其他蛋白質(zhì)進(jìn)行降解。該患者的細(xì)胞對(duì)染色體斷裂更敏感，與健康個(gè)體的細(xì)胞相比，顯示出對(duì)脫氧核糖核酸損傷敏感性增加的其他指標(biāo)。缺乏RFWD3或攜帶患者突變的細(xì)胞顯示出類似的DNA修復(fù)缺陷，這些缺陷通過野生型RFWD3的表達(dá)得以挽救。此外，RFWD3缺陷小鼠表現(xiàn)出與其他范科尼貧血小鼠模型相似的表型?？傊?，這些發(fā)現(xiàn)支持將RFWD3鑒定為范科尼貧血基因。
辛德勒和合作者在最近發(fā)表的兩項(xiàng)分子細(xì)胞研究中進(jìn)一步描述了RFWD3介導(dǎo)DNA修復(fù)的機(jī)制。這種酶的未來探索可以揭示其作為范可尼貧血、癌癥或其他人類疾病的生物標(biāo)志物或治療靶點(diǎn)的重要性。
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