來自俄羅斯和英國的 Skoltech 研究人員和他們的同事研究了用于治療脊髓性肌萎縮癥 (SMA)(一種使人衰弱的遺傳疾病)的反義寡核苷酸中新化學(xué)物質(zhì)的安全性和有效性。由于長期作用，他們的結(jié)果可能會(huì)導(dǎo)致開發(fā)出毒性更小、注射次數(shù)更少的藥物。該論文發(fā)表在《核酸治療》雜志上。
反義寡核苷酸是單鏈化學(xué)修飾的 DNA 片段，其靶向前信使 RNA，核糖體讀取的一小段遺傳信息以制造蛋白質(zhì)。根據(jù)特定反義寡核苷酸的工作方式，目標(biāo) mRNA 可以被破壞，也可以在剪接方式上發(fā)生細(xì)微變化，即外顯子、編碼區(qū)如何被排除或包含在最終 mRNA 中。
反義寡核苷酸擅長針對(duì)所謂的單基因疾病，其中疾病的原因源于一種特定的基因/蛋白質(zhì)。這種疾病的一個(gè)常見例子是脊髓性肌萎縮癥 (SMA);患有這種疾病的人會(huì)失去一種由基因 SMN1 編碼的功能性蛋白質(zhì)，即使人類基因組包含幾乎相同的副本 SMN2，但從該基因轉(zhuǎn)錄的 mRNA 僅缺少一個(gè)必要的外顯子，這導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能不佳。
為了幫助細(xì)胞成功地使用 SMN2 而不是 SMN1，反義寡核苷酸可以干擾前體剪接為包含特定外顯子的成熟 mRNA。這就是臨床批準(zhǔn)的抗 SMA 反義寡核苷酸 nusinersen(以 Spinraza® 銷售)的工作原理。
Skoltech 生命科學(xué)中心副教授 Timofei Zatsepin、CLS 高級(jí)研究科學(xué)家 Olga Sergeeva 及其同事研究了剪接轉(zhuǎn)換寡核苷酸中硫代磷酸酯基團(tuán)的替代物。此前，來自新西伯利亞州立大學(xué)的 Stetsenko 博士開發(fā)了具有甲磺?；?(mesyl, μ) 或 1-丁磺酰基 (busyl, β) 氨基磷酸酯基團(tuán)的寡核苷酸。
“硫代磷酸酯是 Fritz Eckstein 教授在 1960 年代后期開發(fā)的核酸的關(guān)鍵化學(xué)修飾，幾乎存在于迄今為止批準(zhǔn)的所有寡核苷酸藥物中。它提高了寡核苷酸的穩(wěn)定性、藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)，但表現(xiàn)出顯著的毒性，限制了其應(yīng)用寡核苷酸藥物。在過去的 30 年中，開發(fā)了許多替代品，但我們確實(shí)相信甲磺酰氨基磷酸酯在治療性寡核苷酸方面優(yōu)于其他磷酸鹽模擬物，”Zatsepin 說。
新化合物有點(diǎn)不尋常，因?yàn)楫?dāng)人們第一次看到公式時(shí)，它們的結(jié)構(gòu)非?；靵y。“你認(rèn)為這樣一個(gè)大群應(yīng)該強(qiáng)烈干擾所有細(xì)胞內(nèi)相互作用。然而，我們來自新西伯利亞的同事，由 Dmitry Stetsenko 博士領(lǐng)導(dǎo)，先前證明 μ-寡核苷酸的毒性遠(yuǎn)低于 PS 寡核苷酸，而 μ-寡核苷酸的雙鏈體與 DNA 結(jié)合是 RNAse H 的良好底物 - 一種通過反義機(jī)制降解 mRNA 的關(guān)鍵酶，”Zatsepin 指出。
研究人員受到這些結(jié)果的啟發(fā)，并尋找具有潛在延長作用的剪接轉(zhuǎn)換寡核苷酸。Nusinersen 每年通過椎管注射給藥數(shù)次，因此較少的注射將改善 SMA 患者的生活質(zhì)量。
標(biāo)簽： 基因療法
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