針對特定蛋白質(zhì)的藥物極大地改善了多種腫瘤類型的患者預(yù)后;然而，患者經(jīng)常出現(xiàn)耐藥性和腫瘤復(fù)發(fā)。確定可用于藥物開發(fā)的新靶標(biāo)有很大的未滿足需求。在Cell Chemical Biology發(fā)表的一項新研究中，莫菲特癌癥中心的研究人員報告了他們對 PARP 抑制劑藥物 talazoparib 的新靶點的鑒定，并表明 talazoparib 和 WEE1 抑制劑adavosertib 的聯(lián)合治療可增強抗癌作用。
PARP1蛋白是參與細胞DNA損傷修復(fù)的重要分子?？茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)，阻斷 PARP1 修復(fù)活性的藥物可導(dǎo)致在修復(fù)途徑中具有額外基因突變的癌癥類型的細胞死亡。在過去幾年中，幾種抑制 PARP1 活性的藥物已被批準(zhǔn)用于治療 BRCA1/2 基因突變的乳腺癌和卵巢癌患者，包括藥物 olaparib、rucaparib、niraparib 和最近的 talazoparib。PARP 抑制劑在小細胞肺癌中也顯示出活性。然而，尚不清楚 PARP 抑制劑如何在這些腫瘤類型中發(fā)揮作用，因為它們在 BRCA1/2 中沒有突變。
莫菲特肺癌卓越中心的研究人員想要確定 PARP 抑制劑如何在小細胞肺癌中發(fā)揮作用，并確定其他潛在的藥物靶點。他們沒有使用典型的方法來識別專注于單個基因的新藥物靶點，而是使用化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)方法來確定 PARP 抑制劑是否可以靶向 PARP1 以外的蛋白質(zhì)。
研究人員進行了一系列實驗室實驗，發(fā)現(xiàn)在批準(zhǔn)用于治療乳腺癌和卵巢癌的四種 PARP 抑制劑中，talazoparib 在一組小細胞肺癌細胞系中的活性最高。他們發(fā)現(xiàn)，與其他 PARP 抑制劑不同，talazoparib 還結(jié)合并抑制蛋白質(zhì) PARP16。這表明 talazoparib 在特定小細胞肺癌細胞中具有強大活性的一個潛在原因是它能夠同時靶向 PARP1 和 PARP16。研究人員證實，針對 PARP16 的遺傳方法與另一種 PARP 抑制劑奧拉帕尼聯(lián)合使用可增強小細胞肺癌和其他腫瘤類型(如尤文肉瘤)的抗癌活性。
研究人員想進一步確定將 talazoparib 與其他藥物聯(lián)合使用是否對小細胞肺癌有效。他們對 240 種靶向化合物進行了藥物篩選，發(fā)現(xiàn)最強的藥物是 WEE1/PLK1 抑制劑 adavosertib。他們進一步表明，talazoparib 和 adavosertib 的聯(lián)合治療可增強抗癌作用，并證實與單獨的任一方法相比，將基因方法與 olaparib 和 adavosertib 結(jié)合使用靶向 PARP16 會導(dǎo)致細胞活力降低。
“我們相信 PARP16，尤其是與 PARP1 結(jié)合，構(gòu)成了具有顯著未滿足醫(yī)療需求的腫瘤類型的有吸引力的抗癌靶點，例如小細胞肺癌，”資深作者和準(zhǔn)成員 Uwe Rix 博士說Moffitt 藥物研發(fā)部的負責(zé)人。“雖然 olaparib 與 adavosertib 的組合最近被證明具有有希望的臨床前活性并且目前正在進行臨床研究，但 adavosertib 與雙 PARP1/PARP16 抑制劑 talazoparib 的組合可能會更加有利。”
標(biāo)簽： PARP抑制劑
免責(zé)聲明：本文由用戶上傳，如有侵權(quán)請聯(lián)系刪除！