團(tuán)隊(duì)闡明了驅(qū)動(dòng)心力衰竭適應(yīng)不良過程的分子途徑

在壓力下，人的心臟難以有效地將血液泵入全身。隨著時(shí)間的推移，當(dāng)心臟過度努力試圖彌補(bǔ)失去的效率時(shí)，有害的變化就會(huì)發(fā)生。這些變化中最令人擔(dān)憂的是一種被稱為心臟肥大的不適應(yīng)生長(zhǎng)形式，最終導(dǎo)致心力衰竭——心臟逐漸失去泵血能力的情況。

心力衰竭患者的生存率很低，因此需要新的治療策略?，F(xiàn)在，由于對(duì) G 蛋白偶聯(lián)受體激酶 5 (GRK5) 信號(hào)分子的開創(chuàng)性研究，坦普爾大學(xué) Lewis Katz 醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們更接近于尋找一種新的治療方法。Temple 研究人員在新工作中表明，已知會(huì)影響心臟肥大的 GRK5 通過保留心臟細(xì)胞來促進(jìn)適應(yīng)不良的心臟重塑和心臟功能的進(jìn)行性下降活。在細(xì)胞和動(dòng)物模型中，發(fā)現(xiàn) GRK5 既能特異性誘導(dǎo) p53(一種通常誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡(一種細(xì)胞死亡形式)的蛋白質(zhì))，又能調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞的活性，從而導(dǎo)致心臟異常生長(zhǎng)和功能喪失。

該研究在線發(fā)表在《美國心臟病學(xué)會(huì)雜志：從基礎(chǔ)到轉(zhuǎn)化科學(xué)》，首次將心臟肥大和 GRK5 與 p53 聯(lián)系起來，后者以參與癌癥而聞名。這項(xiàng)新工作還證明了 GRK5 通過所謂的非規(guī)范或替代途徑在心臟細(xì)胞核中發(fā)揮作用的能力。

“在這項(xiàng)新研究中，我們剖析了 GRK5 的作用機(jī)制，揭示了其催化活性通過直接調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞來影響心肌功能的重要性，”WW Smith Endowed 的 Walter J. Koch 博士說心血管醫(yī)學(xué)系主任，心血管科學(xué)系教授兼系主任，卡茨醫(yī)學(xué)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心主任，以及新研究的通訊作者。

“GRK5 是一種在幾種細(xì)胞類型中表達(dá)的多功能蛋白，包括心肌細(xì)胞和癌細(xì)胞，”那不勒斯費(fèi)德里科二世大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)科學(xué)系副教授、該研究的資深作者 Alessandro Cannavo 博士解釋說。“此外，GRK5既可以是保護(hù)性蛋白，也可以是有毒蛋白，這取決于它是在細(xì)胞核內(nèi)還是細(xì)胞核外。”

Cannavo 博士在他在那不勒斯擔(dān)任教職之前，在卡茨醫(yī)學(xué)院 Koch 博士實(shí)驗(yàn)室的研究員開始這項(xiàng)研究，他的同事對(duì)表達(dá) GRK5 形式的細(xì)胞進(jìn)行了研究，這些細(xì)胞無法進(jìn)入細(xì)胞核和在表達(dá)稱為 GRK5-K215R 分子的突變、催化失活版本的小鼠中。體外實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)阻止GRK5進(jìn)入細(xì)胞核時(shí)，p53水平升高，細(xì)胞死亡增加。在小鼠模型中，催化失活的 GRK5 的表達(dá)與心臟功能的顯著下降有關(guān)。此外，在成纖維細(xì)胞中，K215R 突變促進(jìn)了向肌成纖維細(xì)胞表型的轉(zhuǎn)變，這與適應(yīng)不良的重塑和心臟功能下降有關(guān)。

“我們的數(shù)據(jù)表明，GRK5 對(duì)心臟肥大的影響不僅在于它的催化活性，還在于它在心臟細(xì)胞核中的活性，”科赫博士說。“這表明，通過使用專門阻止 GRK5 進(jìn)入細(xì)胞核的藥物，可以更有效地阻止適應(yīng)不良過程，而不是在細(xì)胞核內(nèi)外全面抑制 GRK5。”

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