受體接觸細胞表面的方式和位置可能會影響神經(jīng)元連接的強度

就像在海洋上漂浮的浮標一樣，許多受體漂浮在細胞膜的表面，一部分粘在水面上，另一部分粘在水下，在細胞的細胞質(zhì)內(nèi)。但要使細胞發(fā)揮作用，這些受體必須停靠在細胞的特定區(qū)域。大多數(shù)研究都集中在“水下”部分。這就是細胞的分子機器蜂擁而至并與受體的水下尾巴相互作用的地方，這些相互作用然后為潛入細胞核深處的信號提供燃料，從而改變細胞的進程。

托馬斯杰斐遜大學研究人員團隊的新工作揭示了控制學習和慢性疼痛的腦細胞受體在表面之上的新活動。在這項研究中，作者表明蛋白質(zhì)的“水上”部分可以幫助將蛋白質(zhì)?？吭谕挥|處，神經(jīng)元在突觸處調(diào)節(jié)整個大腦的信息流。這一發(fā)現(xiàn)開啟了使用這個對接位點作為目標來更有效地開發(fā)慢性疼痛和其他疾病治療方法的可能性。該研究于 1 月 29 日發(fā)表在Nature Communications 上。

“細胞外空間——‘水面以上’的部分——在很大程度上被忽視了，”資深作者 Matthew Dalva 博士說，他是神經(jīng)科學系教授兼副主席，也是 Vickie 的杰斐遜突觸生物學中心主任&杰克神經(jīng)科學研究所 - 杰斐遜健康。Dalva 博士和他的團隊研究了腦細胞上的 NMDAR 受體，并確定了該受體與鄰近受體相互作用以啟動信號的位置。“在嘗試開發(fā)新療法時，找到靶心是問題的一半，”Dalva 博士說。

找到位于細胞表面上方的關鍵相互作用，可以使其更容易用于治療。“我們正在談論的受體相互作用的種類不同于受體在細胞外與其配體結合時的相互作用，這有據(jù)可查，”Dalva 博士說。“在這里，我們描述了各種生化交換——由自由漂浮的 ATP 驅(qū)動的激酶磷酸化——直到最近，我們還認為這是細胞內(nèi)部獨有的。”

研究人員專注于稱為 NMDA 型谷氨酸受體 (NMDAR) 的突觸蛋白，它有助于調(diào)節(jié)神經(jīng)元之間突觸連接的強度。重要的是突觸連接牢固，但不要太牢固，以防止產(chǎn)生過度興奮的連接。

控制突觸強度的一個關鍵機制是 NMDAR 功能的增加，這是由于與另一種稱為 EphB 受體酪氨酸激酶的突觸蛋白的直接分子相互作用所致。Dalva 博士及其同事之前已經(jīng)表明，EphB 在分子“外部”或細胞外部分的磷酸化可導致與 NMDAR 的直接相互作用。這種化學交換導致受體聚集并驅(qū)動神經(jīng)元可塑性和慢性疼痛(PlosBiology 2017)。他們的新工作確定了 NMDAR 或靶心的特定區(qū)域，這些區(qū)域是這些蛋白質(zhì)相互作用所必需的。

這種特定的靶心可能具有重要的醫(yī)學意義，因為 EphB-NMDAR 相互作用的破壞與阿爾茨海默氏癥有關，而慢性疼痛可能是由于這種相互作用過多所致。作為跨突觸組織者和 NMDAR 結合蛋白，EphB 受體是這些事件的關鍵調(diào)節(jié)因子。

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