研究揭示了未來藥物快速 有針對性開發(fā)的新起點(diǎn)

許多重要的藥物，例如抗生素和抗癌藥物，都源自細(xì)菌的天然產(chǎn)物。產(chǎn)生這些活性成分的酶復(fù)合物采用模塊化設(shè)計(jì)，使其成為合成生物學(xué)的理想工具。通過探索蛋白質(zhì)進(jìn)化，德國馬爾堡馬克斯普朗克陸地微生物研究所的 Helge Bode 領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了新的“融合位點(diǎn)”，可以實(shí)現(xiàn)更快、更有針對性的藥物開發(fā)。

該團(tuán)隊(duì)的論文發(fā)表在《科學(xué)》雜志上。

工業(yè)通常遵循裝配線原則：組件被系統(tǒng)地組裝成復(fù)雜的產(chǎn)品，不同的生產(chǎn)線生產(chǎn)不同的產(chǎn)品。然而，這一原理的實(shí)際發(fā)明者并不是人類，而是細(xì)菌。非核糖體肽合成酶 (NRPS) 是細(xì)菌酶，與生產(chǎn)線一樣，可生產(chǎn)種類繁多的天然產(chǎn)物。它們使細(xì)菌能夠在各種自然棲息地中生存。人類從這些酶復(fù)合物中受益匪淺，因?yàn)樗鼈兪强股氐仍S多重要藥物的來源。

多種酶變體產(chǎn)生多種天然物質(zhì)

博德的研究小組正在研究如何使用這些酶系統(tǒng)在實(shí)驗(yàn)室中定向生產(chǎn)藥物。研究人員修改部分酶，從而修改整個(gè)酶復(fù)合物的功能特性(NRPS 工程)，以生產(chǎn)具有新特性的產(chǎn)品。然而，盡管這一理念已經(jīng)推行了數(shù)年，但尚未達(dá)到預(yù)期效果。

“我們意識(shí)到以自然為模型有很大的機(jī)會(huì)。如果我們了解自然過程，我們就會(huì)知道酶的哪些區(qū)域最適合 NRPS 工程，”研究員 Kenan Bozhüyük 解釋道。

遵循自然模型的重組

為了找出酶的哪些亞基協(xié)同工作得特別好，研究小組重點(diǎn)研究了這樣一個(gè)問題：進(jìn)化本身在建立或改變新的“裝配線”以產(chǎn)生所需的活性化合物時(shí)處于什么位置?該團(tuán)隊(duì)與馬克斯·普朗克陸地微生物研究所的 Georg Hochberg 團(tuán)隊(duì)和慕尼黑工業(yè)大學(xué)的 Michael Groll 團(tuán)隊(duì)一起篩選了自然重組的“熱點(diǎn)”。

第一作者 Leonard Präve 和 Carsten Kegler 解釋說：“我們通過生物信息學(xué)方法分析了數(shù)萬種酶，然后將分析結(jié)果與實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)相結(jié)合，以驗(yàn)證預(yù)測的目標(biāo)位點(diǎn)。”

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