癌癥治療必須針對(duì)不受控制的細(xì)胞生長，選擇性地殺死癌細(xì)胞，同時(shí)保留正常細(xì)胞并避免對(duì)人體產(chǎn)生一般毒性。
為了開發(fā)新的癌癥治療方法，科學(xué)家們專注于尋找可以使用小分子藥物靶向的癌細(xì)胞內(nèi)發(fā)生故障的機(jī)制?，F(xiàn)在，密歇根大學(xué)的研究人員已經(jīng)確定了其中一個(gè)目標(biāo)：細(xì)胞溶酶體內(nèi)的鋅和鈣離子可滲透通道，溶酶體是負(fù)責(zé)回收細(xì)胞廢物、營養(yǎng)感應(yīng)和細(xì)胞代謝的細(xì)胞器。
研究人員發(fā)現(xiàn)，與健康黑色素細(xì)胞相比，轉(zhuǎn)移性黑色素瘤細(xì)胞中該通道被上調(diào)——意味著其蛋白質(zhì)表達(dá)和通道活性均顯著增加。他們發(fā)現(xiàn)，用小的藥物化合物靶向這種通道蛋白會(huì)觸發(fā)癌細(xì)胞的快速和選擇性死亡，同時(shí)完全保護(hù)正常細(xì)胞。他們的研究發(fā)表在《細(xì)胞報(bào)告》雜志上。
“許多傳統(tǒng)的癌癥療法針對(duì)一種眾所周知的細(xì)胞死亡途徑，稱為細(xì)胞凋亡，以觸發(fā)癌細(xì)胞死亡。然而，許多侵襲性癌細(xì)胞攜帶大量基因突變，幫助它們逃避這些治療。我們看到迫切需要開發(fā)新的治療策略，靶向非凋亡細(xì)胞死亡途徑以根除癌細(xì)胞，”密歇根大學(xué)分子、細(xì)胞和發(fā)育生物學(xué)系助理研究科學(xué)家杜萬璐說。
在轉(zhuǎn)移性癌癥中，溶酶體變得肥大，這意味著它們通過增加為快速分裂的細(xì)胞提供營養(yǎng)的能力和分泌酶來消化細(xì)胞外基質(zhì)(為細(xì)胞提供物理支架以幫助癌細(xì)胞侵襲的材料)積極促進(jìn)腫瘤進(jìn)展.但是，設(shè)計(jì)靶向溶酶體的癌癥療法也可能會(huì)損害溶酶體為健康細(xì)胞提供營養(yǎng)的能力，從而損害正常細(xì)胞和組織。
相反，密歇根大學(xué)的研究人員專注于被癌癥劫持的溶酶體中的特定機(jī)制：TRPML1。TRPML1 是一種蛋白質(zhì)通道，可將金屬離子(包括鐵、鋅和鈣)運(yùn)送穿過溶酶體膜并進(jìn)入細(xì)胞。
研究人員檢查了正常皮膚組織、良性和轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中 TRPML1 的蛋白質(zhì)表達(dá)水平。此外，他們通過直接膜片鉗夾細(xì)胞的溶酶體來測(cè)量通道活性。然后，研究人員檢查了稱為 TRPML1 激動(dòng)劑和拮抗劑的藥理學(xué)分子對(duì)癌細(xì)胞活力的影響。
由杜和麻省理工學(xué)院研究員 Haoxing Xu 領(lǐng)導(dǎo)的研究小組發(fā)現(xiàn)，激活而不是抑制這種鋅/鈣離子通道會(huì)導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡，但不會(huì)對(duì)健康細(xì)胞造成傷害。
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