蛋白質堆棧通過改變大腦信號影響社會行為

RIKEN腦科學中心(CBS)的科學家發(fā)現(xiàn)，當正常的細胞清潔過程被中斷時，小鼠起初的行為類似于人類自閉癥譜系障礙(ASD)和精神分裂癥的癥狀。他們發(fā)現(xiàn)，失去正常的自噬——一個恢復受損細胞成分(如蛋白質)的過程——會影響腦細胞對彼此抑制信號的反應，并導致行為改變。這種復雜的信號通路可能是神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)精神疾病的新治療靶點。

就像一條沒有垃圾收集的城市街道，如果自噬不起作用，細胞就會窒息。自噬由一種叫做mTOR的生物信號轉導途徑控制。mTOR的高于正常的激活與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關，在ASD患者中發(fā)現(xiàn)了一些成分突變。因此，哥倫比亞廣播公司的研究人員認為，異常的蛋白質清除將影響神經(jīng)元的工作方式，并可能導致精神癥狀的下游表現(xiàn)。他們的研究發(fā)表在4月10日的開放獲取期刊《科學進展》上，證實了小鼠的社會行為缺陷可能是由自噬的破壞和不需要的蛋白質的積累引起的。

要開始自噬，細胞需要含有Atg7基因編碼的蛋白質。研究人員通過選擇性地從兩個細胞群中刪除該基因來創(chuàng)建敲除小鼠，這兩個細胞群是興奮性和抑制性中間神經(jīng)元，已知它們是神經(jīng)發(fā)育錯誤和神經(jīng)精神疾病的罪魁禍首。兩組小鼠都表現(xiàn)出重疊的行為異常，如焦慮增加，社交互動和筑巢減少。RIKEN CBS資深作者、團隊負責人Motomasa Tanaka說：“不同類型神經(jīng)元自噬的喪失具有相同的行為效應，這意味著一個共同的機制正在發(fā)揮作用。

選擇受影響細胞中積累的細胞“垃圾”，研究人員發(fā)現(xiàn)了由GABARAPs組成的蛋白質聚集體，GABARAPs是一組蛋白質，有助于將主要抑制性神經(jīng)遞質GABA的受體帶到細胞表面。這些蛋白質不僅會積累，而且會被傾倒在p62聚集體中，并在細胞中自噬被破壞時形成。第一作者Kelvin Hui解釋說，“自噬被視為一個回收站，p62被用作垃圾車，繞過電池去撿標有回收的垃圾?！薄爱敾厥照娟P閉或容量減少時，p62無處攜帶垃圾，開始堆積在電池中，造成重大問題?！?

這種情況下的主要問題是神經(jīng)元無法正常交流：對于被困住的GABARAP，GABA受體不會被運輸?shù)郊毎砻妫窠?jīng)元會變得過度活躍。研究小組還研究了一些ASD患者的死后人腦樣本，觀察到同樣的蛋白質聚集和p62增加。這一發(fā)現(xiàn)，以及先前對自閉癥患者和精神障礙患者遺傳缺陷的研究，進一步暗示了自噬和蛋白質聚集在這些疾病發(fā)病機制中的破壞。

“這是mTOR自噬和GABA信號之間關系的第一個證明，”Hui指出。“這些過程的變化在癌癥和糖尿病中也有發(fā)現(xiàn)，因此檢查我們在這里發(fā)現(xiàn)的分子機制是否也與這些疾病有關，具有重要的臨床意義?！辫b于蛋白質聚集在神經(jīng)元和行為異常中的作用，研究團隊認為，能夠破壞有害蛋白質聚集的小分子是神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)精神疾病的潛在新治療因素。

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