急性淋巴細(xì)胞白血病中 CD22 的異常剪接是免疫治療抵抗的基礎(chǔ)

2022年1月5日整理發(fā)布：費(fèi)城，2022 年 1 月 4 日 —編碼表面抗原 CD22 的信使 RNA 的異常剪接導(dǎo)致該蛋白在小兒 B 淋巴細(xì)胞白血病 (B-ALL) 中下調(diào)，使惡性細(xì)胞對 CD22 定向免疫療法的效果產(chǎn)生抗藥性，根據(jù)一項(xiàng)研究費(fèi)城兒童醫(yī)院 (CHOP) 研究人員的最新研究。這些發(fā)現(xiàn)可以讓腫瘤學(xué)家篩選新患者，看看他們的白血病細(xì)胞是否含有選擇性剪接的 CD22 mRNA 變體，這可以揭示哪些患者可能對抗 CD22 療法沒有反應(yīng)并且需要替代治療計(jì)劃。該研究發(fā)表在美國癌癥研究協(xié)會(huì)的期刊《血液癌癥發(fā)現(xiàn)》上。

“癌細(xì)胞通常通過所謂的抗原逃逸來逃避免疫治療，免疫系統(tǒng)不再能看到癌細(xì)胞的目標(biāo)，即使后者被修改以最大限度地發(fā)揮效力，”共同資深作者Andrei Thomas-Tikhonenko博士說。 ，CHOP 癌癥病理生物學(xué)系主任，賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)和檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)教授。“隨著越來越多的這些尖端方法成為一線療法，在診斷時(shí)識別出隨著時(shí)間的推移可能沒有反應(yīng)或產(chǎn)生耐藥性的癌癥患者至關(guān)重要。實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的一種方法是密切關(guān)注異常 RNA 剪接事件，就像我們的研究中描述的那樣。”

使用患者自身的免疫系統(tǒng)殺死癌細(xì)胞的過繼免疫療法是 B-ALL 治療的一個(gè)突破。特別有效的是基于嵌合抗原受體 (CAR) 的療法，例如 tisagenlecleucel 和 axicabtagene ciloleucel。這些療法針對 CD19，這是一種在 B 細(xì)胞表面大量發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)。然而，盡管這些治療取得了成功，但由于 CD19 從細(xì)胞表面消失，近半數(shù)接受抗 CD19 CAR T 細(xì)胞免疫療法治療的 B-ALL 患者會(huì)復(fù)發(fā)。

作為最后的手段，這些患者通常接受針對 CD22 的免疫療法治療，CD22 是另一種正常和惡性 B 細(xì)胞特有的表面蛋白。這些 CD22 導(dǎo)向的免疫療法，例如抗體藥物偶聯(lián)物 inotuzumab ozogamicin，也越來越多地被用作治療 B-ALL 的一線療法。然而，相當(dāng)一部分接受 inotuzumab 或抗 CD22 CAR T 細(xì)胞治療的患者也會(huì)隨著時(shí)間的推移復(fù)發(fā)。與 CD19 一樣，靶抗原的丟失似乎起著重要作用，但導(dǎo)致 CD22 消失的機(jī)制仍知之甚少。

研究人員知道盡管 CD22 mRNA 持續(xù)產(chǎn)生，但 CD22 蛋白仍會(huì)減少，因此研究人員懷疑可能是選擇性剪接事件在起作用，就像 CD19 陰性復(fù)發(fā)的情況一樣。選擇性剪接允許基因通過在不同點(diǎn)切割 RNA 序列并包括或跳過不同的外顯子(RNA 的編碼部分)來編碼多種蛋白質(zhì)。盡管早期的研究表明 CD22 經(jīng)歷了選擇性剪接，但這些 CD22 同種型在免疫治療中的作用尚未得到表征。

使用 RNA 測序，前 CHOP 兒科血液腫瘤學(xué)研究員 Sisi Zheng 醫(yī)學(xué)博士和她的同事通過比較 200 多個(gè) B-ALL 樣本的數(shù)據(jù)與多個(gè)健康骨骼的數(shù)據(jù)，確定了 B-ALL 中普遍存在的 CD22 轉(zhuǎn)錄本中的剪接變異骨髓捐獻(xiàn)者。他們在 B-ALL 樣本中發(fā)現(xiàn)了許多剪接變異，包括一種涉及跳過CD22外顯子 5 和 6的新型同種型，以及涉及跳過外顯子 2 的幾種變體。

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