(麻省理工學(xué)院)研究人員大大擴(kuò)展了基因編輯工具的應(yīng)用范圍

根據(jù)最新一期的《科學(xué)進(jìn)展》，麻省理工學(xué)院(MIT)的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種可以靶向幾乎一半基因組位點的Cas9酶，從而大大擴(kuò)展了基因編輯工具的應(yīng)用范圍。

盡管近年來基因編輯工具取得了巨大的成功，但CRISPR-Cas9基因組中可訪問的位點數(shù)量仍然有限。這是因為CRISPR需要基因組靶向位點側(cè)翼的特定序列——原型間隔鄰近基序(PAM)來識別該位點。應(yīng)用最廣泛的Cas9酶——化膿性鏈球菌Cas9需要兩個G核苷酸作為其PAM序列，這大大限制了靶向位點的數(shù)量(約占基因組中位點的9.9%)。

麻省理工學(xué)院分子機(jī)器研究組組長約瑟夫雅各布森教授說，CRISPR就像一個非常精確和高效的郵政系統(tǒng)。只要郵政編碼以零結(jié)尾，你就可以準(zhǔn)確地到達(dá)你想去的任何地方。但正是因為它的準(zhǔn)確性和特異性，也限制了可以去的地方的數(shù)量。

為了開發(fā)更通用的CRISPR系統(tǒng)，研究人員使用該算法對細(xì)菌序列進(jìn)行生物信息學(xué)檢索，以確定是否存在對PAM限制性要求較低的類似酶。為此，他們開發(fā)了一個數(shù)據(jù)分析軟件工具，并在實驗室中構(gòu)建了CRISPR的合成版本，以評估新發(fā)現(xiàn)的酶的性能。

最后發(fā)現(xiàn)最成功的酶是來自犬鏈球菌的ScCas9，與目前廣泛使用的Cas9酶非常相似，但它可以靶向普通酶不能靶向的DNA序列。這種新的酶只需要一個G核苷酸，而不是兩個G核苷酸作為其PAM序列，從而在基因組中開辟了更多的靶向位點，使CRISPR能夠靶向許多以前超出系統(tǒng)范圍的特定疾病突變。

例如，一個典型的基因長度約為1000個堿基。如果整個基因被簡單地敲除，它可以為研究人員提供許多不同的靶向位點。但是，鐮狀細(xì)胞貧血等疾病是由單堿基突變引起的，這使得靶向更加困難。

雅各布森認(rèn)為，堿基編輯不僅僅是找出1000個堿基在基因中的任意位置并將其敲除的問題，而是以非常精確的方式輸入并糾正想要改變的基因的問題。新的CRISPR工具在這些應(yīng)用中有很大的潛力，將來可能能夠跟蹤基因組中的每個基因座。

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