2022年1月12日整理發(fā)布：急性白血病CIT的評估與流程

2022年1月12日整理發(fā)布：急性白血病(AL)是一種進(jìn)展迅速、自然病程短的血液系統(tǒng)惡性腫瘤。放療、化療、造血干細(xì)胞移植和免疫治療是目前針對AL的主要治療方法，而化療是急性白血病的基本治療方法，通過足量化療清除骨髓中的白血病細(xì)胞和微小殘留病灶，以達(dá)到疾病緩解目的。在急性白血病化療時(shí)，由于骨髓受到白血病細(xì)胞嚴(yán)重侵犯，直接破壞造血干/祖細(xì)胞和造血微環(huán)境，抑制正常的骨髓造血功能，患者常出現(xiàn)全血細(xì)胞減少，引起貧血、感染和出血的臨床癥狀。化療所致血小板減少癥(CIT)是指化療藥物對骨髓，尤其是骨髓中的巨核細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用，導(dǎo)致外周血血小板減少的一種常見并發(fā)癥，是臨床常見的化療藥物劑量限制性不良反應(yīng)。CIT的發(fā)生增加了患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)可能降低化療藥物劑量或延遲化療時(shí)間，甚至終止化療，使化療無法足量、足療程地按計(jì)劃進(jìn)行，從而影響臨床療效和患者生存，增加醫(yī)療費(fèi)用。

急性白血病患者的骨髓抑制通常較實(shí)體腫瘤更加嚴(yán)重，因此，此類血小板減少的處理有別于實(shí)體腫瘤，更加強(qiáng)調(diào)及時(shí)性及危機(jī)值的處理。

急性白血病CIT的評估與流程

血小板的正常壽命為8～10d。白血病化療后，血小板數(shù)一般在化療后第5天開始下降，在第14天達(dá)到最低值，在第28天到第35天逐步恢復(fù)到基礎(chǔ)值。白血病患者血小板數(shù)的恢復(fù)同樣也與化療效果有關(guān)。CIT與初始周期化療劑量及多周期化療的累加效應(yīng)相關(guān)，通常在治療后第6天至第14天出現(xiàn)。當(dāng)白血病患者在化療后出現(xiàn)CIT時(shí)，應(yīng)首先評估患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，尤其是當(dāng)患者接受抗凝血藥和其他可能增加出血的治療時(shí)。有以下特征的CIT患者更容易發(fā)生出血：(1)既往有出血史;(2)化療前血小板計(jì)數(shù)<75×109/L;(3)接受含鉑類、吉西他濱、阿糖胞苷、蒽環(huán)類等藥物化療;(4)腫瘤細(xì)胞骨髓浸潤;(5)體能評分差(≥2分);(6)既往接受過或正在接受放療，尤其是長骨、扁骨(骨盆、胸骨等)接受放療。之后根據(jù)美國國立癌癥研究院通用毒性標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)5.0，按血小板減少程度對CIT的嚴(yán)重程度進(jìn)行評估和分級，1級：血小板計(jì)數(shù)≥75×109/L且<100×109/L;2級：血小板計(jì)數(shù)≥50×109/L且<75×109/L;3級：血小板計(jì)數(shù)≥25×109/L且<50×109/L;4級：血小板計(jì)數(shù)<25×109/L;5級：死亡。

急性白血病CIT的治療

白血病的治療策略強(qiáng)調(diào)足量、足療程的聯(lián)合化療方案，使腫瘤在短期內(nèi)得到緩解，化療劑量不足或延遲會(huì)影響治療效果和患者生存。因此，提升白血病患者化療后血小板水平、減少出血風(fēng)險(xiǎn)是臨床上治療CIT 的首選方式。CIT的一般干預(yù)措施包括：針對血小板減少癥的原因進(jìn)行治療，如停用引起血小板減少的化療藥物或放療;治療凝血功能障礙;提升血小板數(shù);推遲下一周期化療，減少化療周期數(shù)，降低化療劑量，或者改變化療方案。

1. 輸注血小板

血小板輸注是快速提升患者血小板計(jì)數(shù)、避免嚴(yán)重出血事件發(fā)生的重要手段，目前仍是預(yù)防和治療化療后TCP的首選方法。英國血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)(BCSH)在2017年發(fā)布的指南中也建議對于因可逆性骨髓造血功能低下所致的血小板減少患者，在需要接受大劑量化療時(shí)，可通過預(yù)防性血小板輸注使其計(jì)數(shù)達(dá)到10×109/L或以上。2014年美國血庫協(xié)會(huì)(AABB)發(fā)布的血小板輸注指南建議，預(yù)防性血小板輸注的閾值為患者外周血血小板<10×109/L;而治療性血小板輸注僅推薦用于患者存在明顯的出血癥狀，或預(yù)期將實(shí)施創(chuàng)傷性操作時(shí)。有研究表明，較低的輸注閾值并不會(huì)提高患者出血率，也不會(huì)降低血小板輸注有效率，反而可以獲得一些有利結(jié)果如血小板需要量減少、住院總費(fèi)用減低。目前國內(nèi)臨床工作中廣泛采用的血小板輸注指征為20×109/L，存在明顯的出血傾向或存在發(fā)熱時(shí)需要進(jìn)行預(yù)防性血小板輸注。輸注血小板存在不良反應(yīng)，主要包括感染、變態(tài)反應(yīng)、同種免疫反應(yīng)、血小板輸注無效。應(yīng)注意即使輸注去白細(xì)胞機(jī)采血小板，仍有18%的患者產(chǎn)生HLA的同種異體免疫，約3%的患者產(chǎn)生免疫介導(dǎo)的血小板輸注無效。

2. 促血小板生成藥物

目前被中國食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)批準(zhǔn)用于治療腫瘤CIT只有rhTPO和rhIL-11。

rhTPO：TPO是一種內(nèi)源性細(xì)胞因子，可以作用于巨核細(xì)胞生成的各個(gè)階段，刺激巨核細(xì)胞的生長及分化。目前臨床使用的是中國倉鼠卵巢細(xì)胞表達(dá)的全長糖基化 rhTPO,藥理作用與內(nèi)源性TPO相似,通過與TPO受體結(jié)合，激活下游JAK2-STAT5、Ras-Raf-MAPK和PI3K-Akt信號通路，誘導(dǎo)巨核細(xì)胞的增殖、成熟和分化，增加血小板計(jì)數(shù)。多項(xiàng)臨床研究表明，rhTPO可減輕白血病患者化療后血小板下降的程度，縮短血小板減少癥持續(xù)時(shí)間，減少血小板輸注次數(shù)和輸注量，保證化療能夠按計(jì)劃順利進(jìn)行，而不良反應(yīng)多數(shù)輕微，患者耐受性良好。急性白血病CIT的治療共識(shí)：升血小板藥物起效一般需要3～7d以上，由于預(yù)期白血病患者隨后會(huì)快速發(fā)生嚴(yán)重骨髓抑制，故而一般推薦血小板<75×109/L時(shí)即可開始使用促血小板生成藥物，或在化療后24h開始應(yīng)用。用藥方法：rhTPO劑量為每天300U/kg，1次/d，皮下注射，連續(xù)應(yīng)用14d。用藥過程中密切監(jiān)測血常規(guī)，當(dāng)血小板≥100×109/L或較用藥前升高50×109/L時(shí)，應(yīng)及時(shí)停藥。對于上一個(gè)化療周期發(fā)生過3或4級CIT的患者，或出血風(fēng)險(xiǎn)較大的患者，建議給予rhTPO預(yù)防治療。rhTPO的不良反應(yīng)主要為注射相關(guān)不良事件，其中以全身癥狀、肌肉骨骼系統(tǒng)損害最為常見，表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、關(guān)節(jié)肌肉骨骼酸痛等。rhTPO在用藥前、用藥中及用藥后的隨訪中，應(yīng)定期監(jiān)測血小板水平和血常規(guī)。使用過程中應(yīng)定期檢查血常規(guī)，一般2次/周，特殊患者可根據(jù)情況隔日1次，密切注意外周血血小板變化。另外，當(dāng)化療中伴發(fā)白細(xì)胞嚴(yán)重減少或出現(xiàn)貧血時(shí)，rhTPO可分別與重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(rhG-CSF)或重組人紅細(xì)胞生成素(rhEPO)合并使用。

rhIL-11：rhIL-11對多種造血細(xì)胞均發(fā)揮作用，當(dāng)其作用于早期和晚期造血祖細(xì)胞時(shí)，可以刺激巨核細(xì)胞的分化和成熟，提高血小板水平，具有促進(jìn)造血、抗炎、抑制自身免疫以及保護(hù)黏膜上皮等作用。國內(nèi)外多項(xiàng)研究均已證實(shí)rhIL-11可以降低化療所致血小板減少癥的嚴(yán)重程度，加快血小板的恢復(fù)，縮短血小板減少癥的持續(xù)時(shí)間，減少血小板的輸注。rhIL-11促進(jìn)血小板增加的效應(yīng)呈現(xiàn)劑量依賴性，并且在開始用藥后14~21d達(dá)到頂峰。推薦用藥方法：可于化療后24～48h開始應(yīng)用，推薦劑量為25～50μg/kg，皮下注射，1次/d，連用7～14 d，直至血小板≥100×109/L，或血小板計(jì)數(shù)絕對值較基線升高50×109/L時(shí)停藥。在下一個(gè)周期化療開始前2d和化療中不得應(yīng)用。rhIL-11的不良反應(yīng)包括呼吸困難、房性心律失常、肌肉關(guān)節(jié)疼痛、水鈉潴留、發(fā)熱、暈厥和乏力，對于老年患者要慎重使用，嚴(yán)格按說明書執(zhí)行。

3. 其他藥物

隨著國內(nèi)外基礎(chǔ)及臨床試驗(yàn)的深入研究，新的TPO受體激動(dòng)劑如羅米司亭、艾曲泊帕、阿伐曲泊帕已經(jīng)上市。艾曲泊帕因具有抑制白血病細(xì)胞增殖的作用，而使AL化療后血小板減少的預(yù)防性治療成為可能，但需更多的基礎(chǔ)及臨床試驗(yàn)來指導(dǎo)臨床應(yīng)用。阿伐曲泊帕是一種可以用于多種病因引起的血小板減少的潛在候選藥物。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(NCT03471078)旨在觀察阿伐曲泊帕用于腫瘤化療相關(guān)性血小板減少癥的療效和安全性。該研究正在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)招募正在接受化療的非血液腫瘤患者120例，包括卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌和膀胱癌等?；颊哂诨熐昂蟾?d接受阿伐曲泊帕(60 mg·d-1)或安慰劑治療，主要終點(diǎn)為阿伐曲泊帕在化療所致血小板減少癥患者中增加血小板計(jì)數(shù)，從而避免血小板輸注、降低化療藥物劑量(降低<15%)或延遲給藥(延遲<4d)的患者比例?？Х人崞闹饕煞譃榭Х人帷？Х人嵊置?3-(3，4-二羥苯基)-2-丙烯酸，屬于酚酸類化合物，咖啡酸片可通過刺激巨核細(xì)胞成熟，增加巨核細(xì)胞數(shù)，可有效預(yù)防和治療藥物引起的血小板減少，具有抗氧化和抗細(xì)胞凋亡的作用，從而提升血小板水平?？Х人崞捎行ьA(yù)防并減輕化療過程中的骨髓抑制，有利于白細(xì)胞數(shù)和血小板數(shù)恢復(fù)正常?？Х人崞膽?yīng)用方法：3片/次，3次/d，口服。

特殊情況處理

對于接受高出血風(fēng)險(xiǎn)化療方案的白血病患者，應(yīng)注意進(jìn)行CIT的二級預(yù)防。二級預(yù)防目的是保證白血病患者的化療方案能夠按計(jì)劃足量完成。如果在既往化療后發(fā)生過3或4級CIT，本周期化療結(jié)束后血小板下降，只要血小板計(jì)數(shù)低于正常值，推薦于化療后24h內(nèi)開始使用rhTPO或rhIL-11。

對于既往有體液潴留、充血性心力衰竭、房性心律不齊病史的患者，尤其是老年患者，優(yōu)先推薦使用rhTPO。而有靜脈血栓栓塞癥和肺血栓栓塞癥高風(fēng)險(xiǎn)的患者，在使用促血小板生成藥物時(shí)需密切監(jiān)測血小板水平，參考腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥的預(yù)防與治療中國專家指南(2015版)。

對于長程化療和(或)較早出現(xiàn)的血小板最低值，則需要在化療前后早期給予rhTPO，才可能對血小板輸注和血小板最低值產(chǎn)生影響，從而提高療效。

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