2022年1月12日整理發(fā)布:普納替尼劑量對患者安全性和療效的影響
2022年1月12日整理發(fā)布:盡管大部分慢性期慢性髓系白血病(CP-CML)患者使用酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療后的長期療效良好,但仍有相當(dāng)一部分患者因療效不佳或出現(xiàn)不良事件(AE)而需要改變治療方案。普納替尼是第三代TKI,可抑制BCR-ABL1,無論是否有激酶結(jié)構(gòu)域突變(包括T315I)。
Ⅱ期PACE試驗(yàn)評估了普納替尼45mg每日一次治療CML和費(fèi)城染色體陽性(Ph+)急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)患者(對達(dá)沙替尼或尼洛替尼耐藥或不耐受,或伴有T315I突變)的療效和安全性,結(jié)果顯示,無論BCR-ABL1突變狀態(tài)如何,普納替尼都表現(xiàn)出強(qiáng)大的臨床活性,緩解迅速、深入、持久,具有良好的生存率(CP-CML的5年OS率為73%),盡管80%的CP-CML患者對既往的治療有耐藥性。然而,270例CP-CML患者中有84例(31%)報(bào)告了動脈閉塞事件(AOEs)。對普納替尼在Ph+白血病患者中的3項(xiàng)臨床試驗(yàn)的匯總數(shù)據(jù)進(jìn)行的事后多變量回歸分析表明,普納替尼的平均劑量強(qiáng)度每減少15g/d,發(fā)生AOE的風(fēng)險(xiǎn)就會降低33%。
為了進(jìn)一步了解普納替尼劑量對患者安全性和療效的影響,研究者進(jìn)行了Ⅱ期OPTIC試驗(yàn),探索一種新的基于緩解情況的減少劑量方案。
研究方法
入組標(biāo)準(zhǔn)為對既往≥2種TKI耐藥或不耐受或伴有T315I突變的CP-CML成人(年齡≥18歲)患者。具有AOEs風(fēng)險(xiǎn)因素的患者也符合條件,前提是在入組時(shí)合并癥得到控制。通過實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng),BCR-ABL1轉(zhuǎn)錄物水平必須在國際量表(BCR-ABL1IS)上測量為>1%。
研究納入了19個(gè)國家(包括北美、歐洲、拉丁美洲和亞太地區(qū))的患者,患者按1:1:1的比例隨機(jī)分配至接受每天一次普納替尼45mg(45mg組)、30(30mg組)或15mg(15mg組)的起始劑量。按年齡(≥60歲 vs <60歲)、動脈高血壓病史、糖尿病和/或高脂血癥(是/否)分層隨機(jī)分組。45mg和30mg組的患者在BCR-ABL1IS達(dá)到≤1%時(shí),需要將劑量減少到15mg每天一次。15mg組的患者沒有基于反應(yīng)的劑量變化。
主要終點(diǎn)是12個(gè)月時(shí)BCR-ABL1IS≤1%的情況。次要療效終點(diǎn)包括分子學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)和血液學(xué)緩解率以及生存結(jié)果。安全性評估包括AEs的發(fā)生情況,包括AOEs,嚴(yán)重AEs,因AEs停藥、減量和中斷用藥的發(fā)生情況。
研究結(jié)果
患者特征
數(shù)據(jù)截止日期為2020年5月31日,中位隨訪(范圍)時(shí)間為32(1-57)個(gè)月。從2015年8月至2019年5月,283例患者被隨機(jī)分配,其中282人接受了至少1劑研究藥物。其中,134例(47.5%)仍在接受治療,并納入本研究的分析。所有患者均可評估緩解情況。
55%的患者既往接受過至少3次TKI治療,99%的患者既往對至少1次TKI治療耐藥。61%的患者對既往最后一次治療的最佳反應(yīng)是CHR或更差。33%的患者在基線時(shí)至少有1個(gè)CV風(fēng)險(xiǎn)因素。超過40%的患者在進(jìn)入研究時(shí)至少有1個(gè)激酶結(jié)構(gòu)域突變。282例患者中有204例(72.3%)暴露時(shí)間超過12個(gè)月,有100例(35.5%)暴露時(shí)間超過24個(gè)月。
療效
在12個(gè)月時(shí),45mg組、30mg組和15mg組的BCR-ABL1IS≤1%比率(98.3%CI)分別為44.1%(31.7-57.0)、29.0%(18.4-41.6)和23.1%(13.4-35.3)(圖1A)。45mg組達(dá)到了預(yù)設(shè)的統(tǒng)計(jì)終點(diǎn)(P<0.017)。45mg、30mg和15mg組的中位達(dá)緩解時(shí)間(范圍)分別為6.0(2.9-18.0)、3.0(2.9-15.3)和6.0(2.9-31.9)個(gè)月。所有組的累積反應(yīng)(6個(gè)月、12個(gè)月和24個(gè)月)都隨著時(shí)間的推移而增加,其中45mg組表現(xiàn)出最快速的增長(圖1B)。
研究還計(jì)算了各亞組患者12個(gè)月時(shí)BCR-ABL1IS≤1%的累積比率。在45mg的組中,基線時(shí)有或沒有T315I突變的患者12個(gè)月時(shí)的BCR-ABL1IS≤1%的發(fā)生率很高(分別為60.0%和48.5%)。在低劑量組中,與沒有T315I突變的患者相比,有T315I突變的患者BCR-ABL1IS≤1%的發(fā)生率較低。這種差異在15mg組的患者中(10.5% vs 29.6%)比在30mg組的患者中(25.0% vs 38.4%)更為明顯。
在45mg、30mg和15mg組中,基線無突變的患者的緩解率分別為46.0%、37.9%和28.3%。在45、30和15mg的組中,總體主要分子學(xué)緩解率分別為34.4%、24.7%和23.1%;總體主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(MCyR)率分別為50.5%、33.3%和43.8%。
疾病進(jìn)展和生存情況
研究期間,3個(gè)組中分別有11%-12%和1%-3%的患者進(jìn)展為加速期CML和急性期CML。45mg和30mg組的中位PFS未達(dá)到(NR),15mg組的中位PFS為45.6個(gè)月(圖2A);3個(gè)組的估計(jì)24個(gè)月PFS率分別為80%、76%和78%。所有組的中位OS為NR(圖2B);估計(jì)24個(gè)月OS率均超過90%。
安全性和耐受性
表1總結(jié)了“治療期”不良事件(TEAEs)和針對TEAEs的劑量調(diào)整。所有組最常見的非血液學(xué)TEAEs是動脈高血壓(28%)、頭痛(18%)和脂肪酶增加(17%);大多數(shù)是1級或2級。最常見的血液學(xué)TEAEs是血小板減少(40%)、中性粒細(xì)胞減少(26%)和貧血(19%)。有4例死亡與AEs有關(guān)(45mg組中2例突然死亡,這些患者在基線時(shí)有CV危險(xiǎn)因素,15mg組中2例死于)。
劑量的動態(tài)變化
總的中位(范圍)劑量強(qiáng)度(mg/天)在45mg組中為27.7(10.5-45.0),在30mg組中為23.0(5.1-30.0),在15mg組中為14.7(6.0-15.0),45mg、30mg和15mg組中分別有75例(79.8%)、58例(61.7%)和33例(35.1%)患者減少了劑量。45mg組的中位(范圍)達(dá)減藥時(shí)間最短,為3.4(0.1-41.9)個(gè)月,而30mg和15mg組分別為7.1(0.1-40.5)個(gè)月和11.4(0.2-46.6)個(gè)月。
研究結(jié)論
OPTIC研究顯示,3種起始劑量方案的普納替尼可使大部分(99%)耐藥CP-CML患者獲益,最佳的獲益/風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果發(fā)生在45mg的起始劑量組,在獲得反應(yīng)(BCR-ABL1IS≤1%)時(shí)減少至15mg。
免責(zé)聲明:本文由用戶上傳,與本網(wǎng)站立場無關(guān)。財(cái)經(jīng)信息僅供讀者參考,并不構(gòu)成投資建議。投資者據(jù)此操作,風(fēng)險(xiǎn)自擔(dān)。 如有侵權(quán)請聯(lián)系刪除!
- 研究為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的早期診斷和治療干預(yù)提供了潛力
- 心理學(xué)研究表明 可以通過調(diào)整你的想法和行為
- 風(fēng)險(xiǎn)模型確定急性護(hù)理使用風(fēng)險(xiǎn)最高的晚期癌癥試驗(yàn)患者
- 神經(jīng)科學(xué)正在探索你的大腦如何讓你同時(shí)體驗(yàn)兩種相反的感覺
- 研究:腫瘤微環(huán)境中的炎癥細(xì)胞將前列腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化為治療耐藥細(xì)胞
- 研究揭示枸杞抗寒耐熱功效背后的秘密
- 研究顯示伴侶的多動癥對女性心理健康和生活質(zhì)量有顯著影響
- 探索低鈉濃度對腦小膠質(zhì)細(xì)胞的影響
-
6月25-28日,由中國進(jìn)出境生物安全研究會、中國國際旅行衛(wèi)生保健協(xié)會主辦,中國青年創(chuàng)業(yè)就業(yè)基金會支持,中國出入...瀏覽全文>>
-
胃腸鏡檢查,聽起來可能有些令人不安,但實(shí)際上,它可能是生活中的救命稻草。對于一些人來說,定期進(jìn)行胃腸鏡...瀏覽全文>>
-
6月16日-20日,2025年優(yōu)秀博士后研究人員(紹興)研學(xué)活動順利舉行。本次活動匯聚了來自全國各地的百余名博士后,...瀏覽全文>>
-
近日,天津松果生物醫(yī)療科技有限公司自主研發(fā)的牛跟腱來源去端肽I型膠原蛋白原材料成功通過國家藥品監(jiān)督管理局...瀏覽全文>>
-
在數(shù)字化產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型的浪潮奔涌之際,病理學(xué)正經(jīng)歷著前所未有的革新機(jī)遇。奧偉登(Evident)憑借百年光學(xué)技術(shù)積淀,以...瀏覽全文>>
-
6月6-8日,CHINAGUT 2025中國腸道大會在寧波國際會議中心隆重舉辦。大會由南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院、國家消化...瀏覽全文>>
-
在第28屆北京國際口腔展這一行業(yè)風(fēng)向標(biāo)級盛會上,北京易嶺生物科技有限公司(下面簡稱易嶺生物)憑借重磅新品發(fā)...瀏覽全文>>
-
2025款上汽大眾ID 4 X在安徽阜陽地區(qū)的售價(jià)會根據(jù)配置和選裝包有所不同?;A(chǔ)版車型的廠商指導(dǎo)價(jià)大約在20萬...瀏覽全文>>
-
嵐圖FREE,作為一款集豪華與智能于一體的新能源SUV,正以全新的姿態(tài)迎接每一位渴望高品質(zhì)出行的用戶?,F(xiàn)在,嵐...瀏覽全文>>
-
安徽阜陽的大眾ARTEON 2022新款現(xiàn)已到店,最低售價(jià)從34 80萬元起,無疑是近期購車的最佳時(shí)機(jī)。這款車型以其...瀏覽全文>>