2022年1月12日整理發(fā)布：普納替尼劑量對患者安全性和療效的影響

2022年1月12日整理發(fā)布：盡管大部分慢性期慢性髓系白血病(CP-CML)患者使用酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療后的長期療效良好，但仍有相當一部分患者因療效不佳或出現(xiàn)不良事件(AE)而需要改變治療方案。普納替尼是第三代TKI，可抑制BCR-ABL1，無論是否有激酶結構域突變(包括T315I)。

Ⅱ期PACE試驗評估了普納替尼45mg每日一次治療CML和費城染色體陽性(Ph+)急性淋巴細胞白血病(ALL)患者(對達沙替尼或尼洛替尼耐藥或不耐受，或伴有T315I突變)的療效和安全性，結果顯示，無論BCR-ABL1突變狀態(tài)如何，普納替尼都表現(xiàn)出強大的臨床活性，緩解迅速、深入、持久，具有良好的生存率(CP-CML的5年OS率為73%)，盡管80%的CP-CML患者對既往的治療有耐藥性。然而，270例CP-CML患者中有84例(31%)報告了動脈閉塞事件(AOEs)。對普納替尼在Ph+白血病患者中的3項臨床試驗的匯總數(shù)據(jù)進行的事后多變量回歸分析表明，普納替尼的平均劑量強度每減少15g/d，發(fā)生AOE的風險就會降低33%。

為了進一步了解普納替尼劑量對患者安全性和療效的影響，研究者進行了Ⅱ期OPTIC試驗，探索一種新的基于緩解情況的減少劑量方案。

研究方法

入組標準為對既往≥2種TKI耐藥或不耐受或伴有T315I突變的CP-CML成人(年齡≥18歲)患者。具有AOEs風險因素的患者也符合條件，前提是在入組時合并癥得到控制。通過實時定量聚合酶鏈反應，BCR-ABL1轉錄物水平必須在國際量表(BCR-ABL1IS)上測量為>1%。

研究納入了19個國家(包括北美、歐洲、拉丁美洲和亞太地區(qū))的患者，患者按1:1:1的比例隨機分配至接受每天一次普納替尼45mg(45mg組)、30(30mg組)或15mg(15mg組)的起始劑量。按年齡(≥60歲 vs <60歲)、動脈高血壓病史、糖尿病和/或高脂血癥(是/否)分層隨機分組。45mg和30mg組的患者在BCR-ABL1IS達到≤1%時，需要將劑量減少到15mg每天一次。15mg組的患者沒有基于反應的劑量變化。

主要終點是12個月時BCR-ABL1IS≤1%的情況。次要療效終點包括分子學、細胞遺傳學和血液學緩解率以及生存結果。安全性評估包括AEs的發(fā)生情況，包括AOEs，嚴重AEs，因AEs停藥、減量和中斷用藥的發(fā)生情況。

研究結果

患者特征

數(shù)據(jù)截止日期為2020年5月31日，中位隨訪(范圍)時間為32(1-57)個月。從2015年8月至2019年5月，283例患者被隨機分配，其中282人接受了至少1劑研究藥物。其中，134例(47.5%)仍在接受治療，并納入本研究的分析。所有患者均可評估緩解情況。

55%的患者既往接受過至少3次TKI治療，99%的患者既往對至少1次TKI治療耐藥。61%的患者對既往最后一次治療的最佳反應是CHR或更差。33%的患者在基線時至少有1個CV風險因素。超過40%的患者在進入研究時至少有1個激酶結構域突變。282例患者中有204例(72.3%)暴露時間超過12個月，有100例(35.5%)暴露時間超過24個月。

療效

在12個月時，45mg組、30mg組和15mg組的BCR-ABL1IS≤1%比率(98.3%CI)分別為44.1%(31.7-57.0)、29.0%(18.4-41.6)和23.1%(13.4-35.3)(圖1A)。45mg組達到了預設的統(tǒng)計終點(P<0.017)。45mg、30mg和15mg組的中位達緩解時間(范圍)分別為6.0(2.9-18.0)、3.0(2.9-15.3)和6.0(2.9-31.9)個月。所有組的累積反應(6個月、12個月和24個月)都隨著時間的推移而增加，其中45mg組表現(xiàn)出最快速的增長(圖1B)。

研究還計算了各亞組患者12個月時BCR-ABL1IS≤1%的累積比率。在45mg的組中，基線時有或沒有T315I突變的患者12個月時的BCR-ABL1IS≤1%的發(fā)生率很高(分別為60.0%和48.5%)。在低劑量組中，與沒有T315I突變的患者相比，有T315I突變的患者BCR-ABL1IS≤1%的發(fā)生率較低。這種差異在15mg組的患者中(10.5% vs 29.6%)比在30mg組的患者中(25.0% vs 38.4%)更為明顯。

在45mg、30mg和15mg組中，基線無突變的患者的緩解率分別為46.0%、37.9%和28.3%。在45、30和15mg的組中，總體主要分子學緩解率分別為34.4%、24.7%和23.1%;總體主要細胞遺傳學緩解(MCyR)率分別為50.5%、33.3%和43.8%。

疾病進展和生存情況

研究期間，3個組中分別有11%-12%和1%-3%的患者進展為加速期CML和急性期CML。45mg和30mg組的中位PFS未達到(NR)，15mg組的中位PFS為45.6個月(圖2A);3個組的估計24個月PFS率分別為80%、76%和78%。所有組的中位OS為NR(圖2B);估計24個月OS率均超過90%。

安全性和耐受性

表1總結了“治療期”不良事件(TEAEs)和針對TEAEs的劑量調(diào)整。所有組最常見的非血液學TEAEs是動脈高血壓(28%)、頭痛(18%)和脂肪酶增加(17%);大多數(shù)是1級或2級。最常見的血液學TEAEs是血小板減少(40%)、中性粒細胞減少(26%)和貧血(19%)。有4例死亡與AEs有關(45mg組中2例突然死亡，這些患者在基線時有CV危險因素，15mg組中2例死于)。

劑量的動態(tài)變化

總的中位(范圍)劑量強度(mg/天)在45mg組中為27.7(10.5-45.0)，在30mg組中為23.0(5.1-30.0)，在15mg組中為14.7(6.0-15.0)，45mg、30mg和15mg組中分別有75例(79.8%)、58例(61.7%)和33例(35.1%)患者減少了劑量。45mg組的中位(范圍)達減藥時間最短，為3.4(0.1-41.9)個月，而30mg和15mg組分別為7.1(0.1-40.5)個月和11.4(0.2-46.6)個月。

研究結論

OPTIC研究顯示，3種起始劑量方案的普納替尼可使大部分(99%)耐藥CP-CML患者獲益，最佳的獲益/風險結果發(fā)生在45mg的起始劑量組，在獲得反應(BCR-ABL1IS≤1%)時減少至15mg。

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