具有與自身免疫性疾病相關的遺傳變異的肺癌患者可能對免疫治療反應更好

新奧爾良——發(fā)現(xiàn)與自身免疫性疾病相關的 CTLA-4 基因變異在對抗 PD-1 免疫治療反應異常高且免疫相關性更高的非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者中更為常見根據(jù)4 月 8 日至 13 日舉行的2022 年 AACR 年會期間提供的數(shù)據(jù)，副作用比肺癌患者和健康個體的可比隊列要好。

“免疫檢查點蛋白 PD-1/PD-L1 的抑制劑已經(jīng)改變了癌癥治療的格局。然而，接受這種治療的 NSCLC 患者的反應和不可預測的不良事件(包括自身免疫反應)仍然存在很大差異，”來自澳大利亞新南威爾士大學圣文森特醫(yī)學院 Garvan 醫(yī)學研究所的主持人 India Allen 說。“目前有效預測這種變異性的生物標志物有限，而且患者的基因構成對反應的貢獻程度尚不清楚。”

免疫相關不良事件 (irAE) 的發(fā)生——免疫治療激活免疫系統(tǒng)后出現(xiàn)的副作用——已知與 NSCLC 患者對抗 PD-1 治療的更高反應和改善預后相關。

此外，Allen 解釋說，聯(lián)合阻斷 PD-1 和第二種免疫檢查點蛋白(如 CTLA-4)通常會產(chǎn)生更好的治療結果，但代價是增加 irAE，包括自身免疫。

“這表明了驅動自身免疫和更好地應對癌癥免疫治療的易感性背后的共同機制，”艾倫說。“我們假設表現(xiàn)出增強反應的患者可能在自身免疫相關基因 CTLA-4 中存在基因突變，這些可能有助于推動更好的結果。”

為了驗證這一假設，本研究的作者對來自 35 名對抗 PD-1 治療表現(xiàn)出異常反應的 NSCLC 患者的種系 DNA 進行了全基因組測序，定義為至少兩年的無進展生存期和一個或多個分級 irAE 2 或更高。在這些患者中，分析了包含 CTLA-4 基因的遺傳區(qū)域中某些單核苷酸多態(tài)性 (SNP) 的頻率，并在可公開獲得的全基因組泛癌分析 (PCAWG) 隊列中與肺癌患者的頻率進行了比較以及包括在醫(yī)學基因組參考庫 (MGRB) 中的無癌癥和無癡呆癥的老年人。

艾倫和他的同事發(fā)現(xiàn)了幾個在特殊反應者中比其他兩個隊列更頻繁的 SNP。特別是，15.7% 的特殊反應者中存在一個 SNP，其頻率是 PCAWG 隊列患者的兩倍，幾乎是 MGRB 隊列患者的四倍。

“據(jù)報道，這種 SNP 會影響 CTLA-4 免疫檢查點蛋白的功能，從而增加對 1 型糖尿病和類風濕性關節(jié)炎等自身免疫性疾病的易感性，”艾倫評論道。“我們隊列中這種變體的富集表明了一種機制，通過它可以

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