藥物發(fā)現(xiàn)方法揭示了囊性纖維化藥物不足的原因

為了治愈從囊性纖維化到 Niemann-Pick 等罕見的遺傳疾病，斯克里普斯研究中心的科學(xué)家們轉(zhuǎn)向了一種通常用于確定油井最佳位置的計(jì)算方法。通過使用該方法分析蛋白質(zhì)不同變體之間的空間關(guān)系——而不是整個(gè)景觀中的測試井之間的關(guān)系——研究人員可以獲得有關(guān)疾病如何影響蛋白質(zhì)的基本形狀以及藥物如何使該形狀恢復(fù)正常的有價(jià)值信息.

今天在《結(jié)構(gòu)》雜志上詳細(xì)介紹的新方法只需要從患有疾病的人身上收集的少數(shù)基因序列。然后，它確定每個(gè)相應(yīng)變體蛋白的結(jié)構(gòu)如何與其功能相關(guān)，以及這種功能結(jié)構(gòu)如何影響病理學(xué)并通過治療劑進(jìn)行修復(fù)。為了展示其效用，斯克里普斯研究小組使用該方法來說明為什么現(xiàn)有的囊性纖維化藥物無法治愈該疾病。

“這是治療罕見疾病的重要一步，”資深作者、斯克里普斯研究所分子醫(yī)學(xué)教授威廉巴爾奇博士說。“我們可以從幾個(gè)基因序列中獲得如此多的信息，這一事實(shí)確實(shí)是前所未有的。”

對遺傳性疾病的研究通常依賴于確定受疾病影響的蛋白質(zhì)的精確三維形狀的技術(shù)。但是遺傳疾病可能是由同一個(gè)基因的數(shù)十種甚至數(shù)百或數(shù)千種不同的變化引起的，稱為變異。其中一些變體使蛋白質(zhì)形狀不穩(wěn)定或改變，使得分離蛋白質(zhì)以進(jìn)行進(jìn)一步研究比平時(shí)更加??困難。

Balch 與 Scripps Research 的資深科學(xué)家 Chao Wang 和資深科學(xué)家 FrédéricAnglés 一起，希望利用自然變異來發(fā)揮自己的優(yōu)勢。對于人類基因組中的大多數(shù)基因，人群中存在許多變體;其中一些變異會(huì)導(dǎo)致疾病，而另一些則對生物學(xué)影響不大并且被忽視。因此，該小組開發(fā)了一種稱為變異捕獲(VarC)映射的方法來分析這種自然的基因序列陣列，并確定它們各自改變蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)以引起疾病的機(jī)制。

Balch 的小組將一些機(jī)器學(xué)習(xí)和統(tǒng)計(jì)工具集成到 VarC 中，包括石油公司使用的方法，該方法僅使用少量測試井就可以推斷出油藏的位置。只需幾個(gè)基因序列，研究人員就可以確定導(dǎo)致疾病的每種變體最可能的驅(qū)動(dòng)功能的結(jié)構(gòu)機(jī)制，并模擬藥物如何影響這些結(jié)構(gòu)功能。

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