科學(xué)家發(fā)現(xiàn) p38 蛋白在心臟肥大中的相反作用

由國(guó)家心血管研究中心 (CNIC) 的科學(xué)家進(jìn)行的一項(xiàng)由 Guadalupe Sabio 博士領(lǐng)導(dǎo)的研究確定了 MKK3/6-p38γ/δ 信號(hào)通路在心臟肥大發(fā)展中的關(guān)鍵作用。發(fā)表在 eLife 雜志上的結(jié)果表明，抑制p38γ/δ 可能是治療肥厚型心肌病等疾病的有用策略。然而，由于缺乏這些激酶的特異性抑制劑，這種途徑仍未探索。該研究還顯示，在抑制該蛋白質(zhì)家族的另一個(gè)成員 p38α 時(shí)會(huì)產(chǎn)生相反的效果，這表明長(zhǎng)期臨床使用 p38α 抑制劑治療慢性疾病可能會(huì)損害心臟。

人的心臟每天大約跳動(dòng) 100,000 次，以將血液泵送到全身，提供身體器官運(yùn)作所需的氧氣和營(yíng)養(yǎng)。心臟不僅在正常條件下，而且在壓力條件下，都必須滿足這種對(duì)血液的需求。為了實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)，心臟有能力增加尺寸，這個(gè)過程稱為肥大。第一作者拉斐爾·羅梅羅解釋說，心臟肥大是心臟在出生后如何生長(zhǎng)，也是對(duì)體育鍛煉的正常反應(yīng)。但心臟肥大也可能由高血壓和一些遺傳疾病引發(fā)。

心臟的收縮細(xì)胞，稱為心肌細(xì)胞，包含許多分子途徑，其激活會(huì)促進(jìn)心臟肥大。“其中之一是 p38通路，它響應(yīng)壓力刺激而被激活，”羅梅羅解釋道。p38 蛋白控制著廣泛的過程，它們的失調(diào)與許多疾病有關(guān)，使它們成為臨床應(yīng)用的有希望的藥理學(xué)靶點(diǎn)。然而，僅針對(duì) p38 同種型之一 p38α 確定了特異性抑制劑。正如 Sabio 博士所承認(rèn)的那樣，“迄今為止的臨床試驗(yàn)結(jié)果令人失望，但該途徑的其他蛋白質(zhì)，如 p38γ、p38δ 或上游激活劑 MKK6，是有趣的可能替代藥理學(xué)靶點(diǎn)。”

考慮到這一點(diǎn)，該團(tuán)隊(duì)調(diào)查了抑制 MKK6 的安全性和潛在的長(zhǎng)期負(fù)面影響。科學(xué)家們使用經(jīng)過基因工程改造而缺乏 MKK6 的小鼠，表明缺乏這種蛋白質(zhì)會(huì)降低預(yù)期壽命。這些小鼠在年輕時(shí)出現(xiàn)心臟肥大，隨著年齡的增長(zhǎng)出現(xiàn)心臟功能障礙。研究人員使用其他小鼠模型發(fā)現(xiàn)，當(dāng) MKK6 缺失時(shí)，p38α 的激活顯著降低。

然而，p38α 的失活促進(jìn)了該途徑另一個(gè)分支的意外激活，該分支由蛋白質(zhì) MKK3、p38γ 和 p38δ 組成。這種激活誘導(dǎo)了心臟肥大發(fā)展中的另一個(gè)關(guān)鍵途徑，即 mTOR 途徑。

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