隨著基因組的斷裂 阿爾茨海默氏癥的神經(jīng)元需要幫助

麻省理工學(xué)院Picower學(xué)習(xí)與記憶研究所的研究人員進(jìn)行的一項(xiàng)新研究提供了來自小鼠模型和死后人體組織的證據(jù)，證明阿爾茨海默病中出現(xiàn)的兩個(gè)問題之間存在直接聯(lián)系：神經(jīng)元DNA中雙鏈斷裂(DSBs)的積累和大腦免疫細(xì)胞小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥行為。

一個(gè)關(guān)鍵的新發(fā)現(xiàn)是神經(jīng)元主動(dòng)觸發(fā)對(duì)其基因組損傷的炎癥反應(yīng)。目前尚不清楚神經(jīng)元在阿爾茨海默病中向大腦的免疫系統(tǒng)發(fā)出信號(hào)，該研究的主要作者Gwyneth Welch說，他是前麻省理工學(xué)院腦與認(rèn)知科學(xué)研究生，在資深作者李惠蔡的實(shí)驗(yàn)室。

“這是神經(jīng)科學(xué)中的一個(gè)新概念：神經(jīng)元可以激活炎癥活動(dòng)以響應(yīng)DNA損傷的想法，”韋爾奇說。一般的想法是，神經(jīng)元與小膠質(zhì)細(xì)胞在年齡相關(guān)的神經(jīng)炎癥方面具有更被動(dòng)的關(guān)系。

相反，Welch，Tsai和合著者在《科學(xué)進(jìn)展》雜志上報(bào)道的是，應(yīng)對(duì)不斷增加的DSB的神經(jīng)元經(jīng)歷了一些階段，首先試圖修復(fù)它們斷裂的DNA，然后，當(dāng)它顯然失敗時(shí)，通過分子信號(hào)發(fā)送到小膠質(zhì)細(xì)胞，小膠質(zhì)細(xì)胞的反應(yīng)是采取更具炎癥性的狀態(tài)。在科學(xué)家中斷免疫信號(hào)傳導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)中，他們阻止了小膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)入這種狀態(tài)并降解神經(jīng)回路連接或突觸。

十多年來，蔡氏實(shí)驗(yàn)室的成員一直在阿爾茨海默氏癥的背景下研究DSB。蔡說，新發(fā)現(xiàn)增加了人們對(duì)它們?cè)诎柎暮Ｄ习Y中的作用的新興理解。

“我們對(duì)了解神經(jīng)元中的DNA斷裂有著長(zhǎng)期的興趣，”皮考爾神經(jīng)科學(xué)教授，麻省理工學(xué)院衰老大腦計(jì)劃的創(chuàng)始人蔡說。“我們之前已經(jīng)證明，DNA雙鏈斷裂對(duì)于誘導(dǎo)神經(jīng)元中活動(dòng)調(diào)節(jié)的基因表達(dá)是必要的，但我們也觀察到在神經(jīng)早期階段神經(jīng)元中發(fā)生了嚴(yán)重的DNA損傷。

“我們現(xiàn)在知道DNA受損的神經(jīng)元在引發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的免疫反應(yīng)方面起著積極的作用，”Tsai說。“這是由NFkappaB轉(zhuǎn)錄因子的激活介導(dǎo)的。此外，我們鑒定了受損神經(jīng)元分泌的兩種細(xì)胞因子，以招募小膠質(zhì)細(xì)胞并引發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)。重要的是，我們表明NFkappaB的抑制挽救了神經(jīng)退行性變中的突觸丟失，進(jìn)一步闡明了神經(jīng)免疫反應(yīng)對(duì)突觸完整性和認(rèn)知功能的影響。

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