體內(nèi)自組裝siRNA作為潰瘍性結(jié)腸炎聯(lián)合治療的一種方式

盡管最近我們對潰瘍性結(jié)腸炎的致病機(jī)制的了解取得了進(jìn)展，但治療這種疾病仍然存在相當(dāng)大的未滿足的醫(yī)療需求。

由于潰瘍性結(jié)腸炎是一個多因素和多步驟的過程，因此僅阻斷單個炎癥細(xì)胞因子或免疫學(xué)靶標(biāo)可能不足以治愈這種疾病?？赡苄枰槍冃越Y(jié)腸炎的多種致病基因和途徑的聯(lián)合治療。

不幸的是，目前的治療策略通常基于獨立的化合物或單克隆抗體，并且聯(lián)合治療在治療潰瘍性結(jié)腸炎方面尚未實現(xiàn)的全部潛力。

由于小干擾RNA(siRNA)在單劑量下共靶向多個基因的高特異性，效力和靈活性，基于siRNA的療法為潰瘍性結(jié)腸炎的聯(lián)合治療提供了一種有吸引力的策略。然而，開發(fā)合適的siRNA體內(nèi)遞送系統(tǒng)仍然是RNAi治療的主要瓶頸。

在發(fā)表在《自然通訊》上的一項新研究中，由南京大學(xué)的張陳宇教授、陳曦教授和張啟鵬領(lǐng)導(dǎo)的聯(lián)合研究小組開發(fā)了一種合成生物學(xué)策略，將天然存在的小細(xì)胞外囊泡系統(tǒng)與人工遺傳回路相結(jié)合，對雄性小鼠的肝臟進(jìn)行重新編程，將多個siRNA自我組裝成分泌性小細(xì)胞外囊泡，并通過循環(huán)的小細(xì)胞促進(jìn)體內(nèi)遞送siRNA。 細(xì)胞外囊泡用于潰瘍性結(jié)腸炎小鼠模型的聯(lián)合治療。

特別是，重復(fù)注射設(shè)計用于同時抑制TNF-α，B7-1和整合素α4的多靶點遺傳回路，通過抑制結(jié)腸巨噬細(xì)胞中的促炎級聯(lián)反應(yīng)，抑制T細(xì)胞的共刺激信號和阻斷T細(xì)胞歸巢到炎癥部位，對潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)揮協(xié)同治療作用。

更重要的是，他們設(shè)計了一種AAV驅(qū)動的遺傳回路，僅通過單次注射即可誘導(dǎo)TNF-α，B7-1和整合素α4的實質(zhì)性和持久抑制?？傮w而言，這項研究為潰瘍性結(jié)腸炎建立了可行的聯(lián)合治療策略，這可能為需要兩種或更多種獨立化合物或抗體的常規(guī)生物療法提供替代方案。

這項研究很重要，原因如下：

(1)多靶點遺傳回路形成裸DNA質(zhì)?；駻AV，僅通過靜脈注射給藥;然后，多個siRNA自發(fā)地同時由肝臟產(chǎn)生并通過小細(xì)胞外囊泡的循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移。這種設(shè)計借用了人體自身的小RNA組裝和運輸機(jī)制，重新構(gòu)思了聯(lián)合治療的策略，從而解決了潰瘍性結(jié)腸炎聯(lián)合治療的瓶頸問題。

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