肺炎鏈球菌是兒童和成人社區(qū)獲得性肺炎 (CAP) 的主要病原體，盡管有肺炎球菌疫苗，但它還會引起敗血癥、腦膜炎、中耳炎和鼻竇炎。PLY 是肺炎球菌生物產(chǎn)生的關(guān)鍵毒力因子，與真核細胞中的膽固醇結(jié)合，形成孔隙，通過激活細胞凋亡、細胞焦亡和壞死性凋亡途徑，釋放膜來源的外泌體和微泡，從而導(dǎo)致細胞破壞。
PLY 孔導(dǎo)致大量線粒體 Ca2+ 流入，引發(fā)線粒體形態(tài)變化和線粒體脫氧核糖核酸 (mtDNA) 通過微泡釋放。在炎癥期間，毒素激活多種途徑，如絲裂原活化蛋白激酶 (MAPK)、核因子 kappa-B (NF-κB) 和 NOD 樣受體含吡啶結(jié)構(gòu)域 3 (NLRP3) 炎性體，導(dǎo)致升高趨化因子和細胞因子的表達，包括白細胞介素 (IL)-1、6、8 和腫瘤壞死因子 (TNF)。PCV 引入后非肺炎球菌疫苗血清型的出現(xiàn)，加上抗菌素耐藥性，需要為肺炎鏈球菌感染開發(fā)更有效的治療方案。
在本研究中，研究人員研究了具有直接或間接 PLY 抑制活性的分子，并探索了 PLY 抑制的機制
在 Scopus、MEDLINE 和 Web of Science 等數(shù)據(jù)庫中搜索了評估 PLY 作為開發(fā)抗肺炎球菌藥物的分子靶標的記錄，這些記錄發(fā)表于 2000 年 1 月 1 日至 2021 年 11 月 25 日之間。此外，還審查了對包含文章的參考文獻。兩名獨立研究人員篩選了所有記錄，分歧由另一名研究人員解決。該團隊排除了以非英語語言出版的記錄，包括病例報告、專利、書籍章節(jié)、評論和注釋。
此外，排除了將 PLY 毒素作為疫苗的研究，以及闡明肺炎球菌感染發(fā)病機制的研究。使用健康評估與翻譯辦公室 (OHAT) 工具確定納入研究的質(zhì)量和偏倚風(fēng)險。從納入的研究中提取的數(shù)據(jù)包括研究作者、出版物類型、摘要、標題、文章來源標題、數(shù)字對象標識符 (DOI)、出版日期、對實驗室動物和細胞系進行的測試、測試的分子劑量、化學(xué)文摘服務(wù) (CAS) 編號、傳遞途徑、感染類型和致病肺炎鏈球菌菌株。此外，還評估了抗 PLY 分子的知識網(wǎng)絡(luò)。
初步獲得相關(guān)記錄366條，其中分別從Web of Science、MEDLINE、Scopus中檢索到203條、161條、2條。去除重復(fù)后，篩選了 192 條記錄的標題和摘要，在應(yīng)用資格標準后，只有 41 條評估各種分子的 PLY 抑制活性的記錄被考慮用于最終分析。這些分子可分為以下三組：(i)通過阻斷或與 PLY 結(jié)合發(fā)揮直接作用的分子，(ii)通過防止其對宿主細胞的有害作用而具有間接作用的分子，以及(iii)未知的分子作用機制。
有幾種分子被認為是毒素阻斷劑;然而，其中只有少數(shù)，包括多肽、抗生素、他汀類藥物和甾醇，有可能用于臨床。相比之下，證明基于動物的研究具有足夠可靠性的有效性的研究對于其他生物分子而言是有限的。大多數(shù)研究具有良好的置信水平，納入研究的總體偏倚風(fēng)險較低或可能較低，但異質(zhì)性較高。
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