研究人員確定骨髓惡性腫瘤的潛在靶點(diǎn)

費(fèi)城兒童醫(yī)院 (CHOP) 的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種分子，該分子在骨髓惡性腫瘤的翻譯后修飾和激活中發(fā)揮作用，使其成為潛在的治療靶點(diǎn)。研究結(jié)果今天發(fā)表在《臨床研究雜志》上。

一組稱為 RAS 蛋白的蛋白質(zhì)控制信號(hào)通路，這些通路調(diào)節(jié)正常細(xì)胞生長的幾個(gè)重要方面，當(dāng)失調(diào)時(shí)，惡性轉(zhuǎn)化。RAS 通路上的蛋白質(zhì)突變是癌癥中最普遍的致癌驅(qū)動(dòng)因素之一，因此研究人員一直對靶向該通路以破壞癌細(xì)胞的生長感興趣。KRAS 和 NRAS 基因的突變經(jīng)常在骨髓疾病 (15%–60%) 中發(fā)現(xiàn)，包括急性髓性白血病(AML) 和慢性粒單核細(xì)胞白血病 (CMML)。

RAS 蛋白僅在與細(xì)胞膜結(jié)合時(shí)才傳播信號(hào);當(dāng)脂肪分子(稱為脂質(zhì))被添加到 RAS 蛋白中時(shí)，就會(huì)發(fā)生這種情況，從而使其能夠跨細(xì)胞膜運(yùn)輸。跨膜運(yùn)輸?shù)闹芷诜浅？?，?10 到 20 分鐘發(fā)生一次。CHOP 團(tuán)隊(duì)決定通過確定促進(jìn)這一過程的目標(biāo)來探索抑制這種膜運(yùn)輸?shù)臐摿Α?/p>

在這樣做的過程中，研究人員發(fā)現(xiàn)一種名為 RAB27B 的酶有助于將脂質(zhì)添加到 NRAS 并將 NRAS 運(yùn)輸?shù)劫|(zhì)膜，這是激活所必需的。通過蛋白質(zhì)組學(xué)研究，研究人員發(fā)現(xiàn) RAB27B 在 CBL 或 JAK2 突變的骨髓惡性腫瘤中上調(diào)，并且其表達(dá)與AML 的不良預(yù)后相關(guān)。

此外，研究人員發(fā)現(xiàn) RAB27B 耗竭抑制了 CBL 缺陷或 NRAS 突變細(xì)胞系的生長。他們還發(fā)現(xiàn)小鼠模型中的 Rab27b 缺陷顯著降低了體內(nèi) CMML 的發(fā)育。重要的是，他們觀察到原發(fā)性人類 AML 中 RAB27B 的耗竭抑制了致癌 NRAS 信號(hào)傳導(dǎo)和白血病生長。研究人員進(jìn)一步揭示了 RAB27B 表達(dá)與 AML 對 MEK 抑制劑的敏感性之間的顯著相關(guān)性，MEK 抑制劑靶向 RAS 通路上的突變。

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