新研究為精準(zhǔn)藥物治療血癌鋪平道路

Janus 激酶 2 (JAK2) 蛋白介導(dǎo)多種細(xì)胞因子受體的信號(hào)傳導(dǎo)，調(diào)節(jié)造血和免疫反應(yīng)。人類 JAK2 的體細(xì)胞突變導(dǎo)致組成型激活和細(xì)胞因子依賴性信號(hào)傳導(dǎo)，是從骨髓增生性腫瘤 (MPN) 到急性白血病和淋巴瘤等多種血液惡性腫瘤的基礎(chǔ)。 JAK2 包含一個(gè)活性激酶結(jié)構(gòu)域和一個(gè)非活性假激酶結(jié)構(gòu)域。有趣的是，致病突變主要發(fā)生在調(diào)節(jié)性假激酶結(jié)構(gòu)域中。

由于其關(guān)鍵的致病作用，JAK2 已成為重要的治療靶點(diǎn)。目前批準(zhǔn)的四種 JAK2 抑制劑可以緩解癥狀，但不會(huì)治愈患者或影響生存。這些藥物針對(duì)高度保守的激酶結(jié)構(gòu)域，影響正常和突變的 JAK2，并且由于副作用，帶有黑框警告，限制其在老年、心臟病和癌癥患者中的使用。選擇性抑制致病性 JAK2 是藥物發(fā)現(xiàn)中一個(gè)關(guān)鍵的未決目標(biāo)，需要對(duì) JAK2 激活的調(diào)節(jié)有精確的機(jī)制理解。

“為了了解 JAK2 生理和致病激活的分子和結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，我們使用單分子顯微鏡和促紅細(xì)胞生成素受體 (EpoR) 作為模型系統(tǒng)。

“與之前的幾項(xiàng)研究相比，我們表明 JAK2-EpoR 復(fù)合物不是預(yù)先形成的二聚體。相反，JAK2 激活是通過配體誘導(dǎo)的 EpoR 單體二聚化進(jìn)行的，”坦佩雷大學(xué)的學(xué)院研究員 Teemu Haikarainen 說。

JAK2-EpoR 二聚化是 JAK2 突變引起的正常和致病激活的常見機(jī)制。重要的是，新研究發(fā)現(xiàn)所有主要的 JAK2 突變類型——外顯子 12(導(dǎo)致真性紅細(xì)胞增多癥)、V617F(所有三種類型的 MPN 中的 80%)和外顯子 16(急性淋巴細(xì)胞白血病)——都利用假激酶結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)的 JAK2 二聚化作為病原體激活的機(jī)制。

通過結(jié)合X射線晶體學(xué)、分子動(dòng)力學(xué)模擬和人工智能引導(dǎo)建模，對(duì)致病激活機(jī)制進(jìn)行了更詳細(xì)的分析。分析揭示了致病突變體的不同假激酶二聚化界面，并為其獨(dú)特的激活機(jī)制提供了解釋。

此外，研究表明，假激酶結(jié)構(gòu)域中的單個(gè)氨基酸突變導(dǎo)致全長(zhǎng) JAK2 中的不同構(gòu)象，這可能解釋了它們不同的臨床表現(xiàn)。

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