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人類細(xì)胞中 DNA 調(diào)節(jié)復(fù)合物的新 3D 模型提供了癌癥線索

導(dǎo)讀 科學(xué)家們創(chuàng)建了一個前所未有的 3 維結(jié)構(gòu)模型,該模型涉及一種被稱為 BAF 復(fù)合體的關(guān)鍵分子機器,它可以改變 DNA 結(jié)構(gòu),并且在癌癥和...

科學(xué)家們創(chuàng)建了一個前所未有的 3 維結(jié)構(gòu)模型,該模型涉及一種被稱為 BAF 復(fù)合體的關(guān)鍵分子“機器”,它可以改變 DNA 結(jié)構(gòu),并且在癌癥和其他一些疾病中經(jīng)常發(fā)生突變。由 Dana-Farber 癌癥研究所 Cigall Kadoch 博士領(lǐng)導(dǎo)的研究人員報告了首張 BAF 復(fù)合物的 3D 結(jié)構(gòu)“圖片”,該復(fù)合物直接從天然狀態(tài)的人類細(xì)胞中純化,而不是在天然狀態(tài)下人工合成。實驗室——提供了將數(shù)千個與癌癥相關(guān)的突變空間映射到復(fù)合體內(nèi)特定位置的機會。

卡多克說:“迄今為止,關(guān)于這種復(fù)合物在我們細(xì)胞核內(nèi)的實際外觀的 3D 結(jié)構(gòu)模型或‘圖片’仍然難以捉摸。”研究人員在《細(xì)胞》雜志上發(fā)表報告稱,新獲得的模型代表了“迄今為止最完整的人類 BAF 復(fù)合物圖景”。

作者說,這些新發(fā)現(xiàn)“為了解 BAF 復(fù)合體成分中與人類疾病相關(guān)的突變提供了重要基礎(chǔ),BAF 復(fù)合體存在于超過 20% 的人類癌癥以及多種智力障礙和神經(jīng)發(fā)育障礙中。”這些見解可以幫助科學(xué)家了解構(gòu)成復(fù)合物的蛋白質(zhì)突變?nèi)绾螌?dǎo)致DNA正常調(diào)節(jié)的破壞,從而破壞細(xì)胞中基因的表達(dá),從而可能導(dǎo)致細(xì)胞癌性生長形成腫瘤。例如,BAF 復(fù)合體的突變是滑膜肉瘤和惡性橫紋肌瘤等罕見兒童癌癥的唯一原因,并且會導(dǎo)致卵巢癌和肺癌等常見癌癥。

BAF 復(fù)合體是“分子機器”,是一組重塑 DNA 在細(xì)胞中包裝方式的蛋白質(zhì)。它由 29 個不同基因指定的十幾個蛋白質(zhì)亞基組成。之前獲得 BAF 復(fù)合體結(jié)構(gòu) 3D 模型的嘗試是基于在實驗室重組工程化的蛋白質(zhì)分子,“這無法重建整個復(fù)合體,”Kadoch 說。她說,自 2014 年以來,她和她的同事一直在嘗試解決 BAF 的 3-D 結(jié)構(gòu),他們的主要目標(biāo)是建立一個結(jié)構(gòu)模型,可以幫助他們了解突變的影響,并最終幫助根據(jù)突變的位置對突變進(jìn)行分類關(guān)于BAF的“圖片”。從人體細(xì)胞中提取 BAF 復(fù)合物這是一個巨大的挑戰(zhàn):“我們設(shè)計了一種純化這些復(fù)合物的新方法——花了數(shù)年時間,”她說。

BAF 是通過修飾染色質(zhì)(一種由 DNA 和蛋白質(zhì)組成的物質(zhì))來調(diào)節(jié)細(xì)胞中基因表達(dá)的幾種分子“機器”之一。染色質(zhì)將含有基因的長 DNA 鏈包裝成更濃縮的單位。單個細(xì)胞含有數(shù)十萬個染色質(zhì)修飾復(fù)合物,BAF 就是其中的一種。BAF 突變雖然不會改變導(dǎo)致癌癥的基因 DNA 代碼,但會破壞 DNA 拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)和可及性,導(dǎo)致基因表達(dá)異常和惡性腫瘤生長。

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