患者篩查和突破性療法的進(jìn)步使囊性纖維化(CF)患者現(xiàn)在可以活到30多歲或40多歲中后期，有時(shí)甚至更長(zhǎng)。然而，即使約90%的患有最常見CFTR突變(稱為ΔF508)的患者(取決于大陸)可以使用現(xiàn)有藥物進(jìn)行治療，但仍然受到粘液中細(xì)菌的困擾，從而導(dǎo)致肺部炎癥。感染和炎癥的反復(fù)發(fā)作，以及感染之間的慢性低度炎癥，會(huì)逐漸削弱患者的氣道并留下疤痕，最終導(dǎo)致他們的呼吸系統(tǒng)衰竭。對(duì)于剩下約10%的患有各種其他CFTR突變的患者，目前尚無針對(duì)性的治療方法。
現(xiàn)在，哈佛大學(xué)維斯生物工程研究所的一個(gè)多學(xué)科研究小組開發(fā)了一種微流控器官芯片設(shè)備，其大小如USB記憶棒，與迄今為止的其他體外系統(tǒng)相比，它能夠更準(zhǔn)確地重現(xiàn)CF患者的關(guān)鍵病理特征。該模型復(fù)制了CF疾病多個(gè)特征的特異性變化，包括氣道粘液層、輸送粘液的纖毛的跳動(dòng)、病原體生長(zhǎng)、炎癥分子和白細(xì)胞的募集，為該疾病提供了全面的臨床前人體模型。來研究新的CF療法。這項(xiàng)新研究的結(jié)果最近發(fā)表在《囊性纖維化雜志》上，題為“在人類肺氣道芯片上模擬肺囊性纖維化。”
“現(xiàn)在我們能夠在人類氣道芯片中準(zhǔn)確地模擬CF病理學(xué)，包括微生物組和炎癥反應(yīng)，我們有辦法應(yīng)對(duì)對(duì)CF患者重要的挑戰(zhàn)，”高級(jí)研究作者、醫(yī)學(xué)博士、博士、創(chuàng)始人DonaldIngber解釋道。維斯研究所所長(zhǎng)。“這種先進(jìn)的體外模型的捆綁功能可以幫助加速尋找可以抑制患者過度免疫反應(yīng)的藥物，用更個(gè)性化的療法治療他們，并幫助解決CF患者每天面臨的現(xiàn)有藥物無法解決的問題。治療。”
為了模擬和比較血管化CF氣道的微觀結(jié)構(gòu)和功能，作者在空氣下微流體裝置的兩個(gè)平行運(yùn)行的中空通道之一中培養(yǎng)了從人類CF患者或健康個(gè)體獲得的肺氣道細(xì)胞，重現(xiàn)了肺部的空氣輸送環(huán)境。在通過多孔膜與第一個(gè)通道隔開的第二個(gè)通道中，他們用灌注了血液替代介質(zhì)的人肺微血管細(xì)胞重建了人體血管。
“第一個(gè)CF氣道的微生理學(xué)模型與我們從CF患者氣道中了解到的情況非常相似。它保持了所有相關(guān)細(xì)胞類型的典型組成，形成了更厚的粘液層，并且與用健康個(gè)體的氣道細(xì)胞創(chuàng)建的氣道芯片相比，其纖毛細(xì)胞表現(xiàn)出更高密度的纖毛，其跳動(dòng)頻率更高，”共同第一作者說以及Ingber團(tuán)隊(duì)的前博士后RatnakarPotla博士。“重要的是，這些病理變化伴隨著CF模型支氣管上皮炎癥反應(yīng)的增強(qiáng)，這與在CF患者中觀察到的情況非常相似。”Potla現(xiàn)在是基因泰克-羅氏公司復(fù)雜體外系統(tǒng)的高級(jí)科學(xué)家。
在培養(yǎng)氣道芯片兩周后，研究人員測(cè)量了從氣道芯片血管通道流出的促炎因子和抗炎因子的水平，這些因子已知參與CF患者肺部的炎癥反應(yīng)。除其他變化外，與對(duì)照氣道芯片相比，CF芯片中促炎細(xì)胞因子IL-8的水平有所增加。有趣的是，IL-8因其吸引白細(xì)胞(中性粒細(xì)胞)的能力而聞名，這種白細(xì)胞也會(huì)導(dǎo)致CF患者肺部炎癥。
當(dāng)研究人員實(shí)際讓人類中性粒細(xì)胞流過CF氣道芯片的血管通道時(shí)，他們觀察到更多的免疫細(xì)胞自發(fā)地粘附在血管細(xì)胞表面，通過血管細(xì)胞層和多孔膜擠壓自身，并在血管細(xì)胞中積累。氣道的氣道上皮細(xì)胞層——概括了一個(gè)稱為“”的過程。
但是，模擬CF的氣道組織不僅刺激了免疫細(xì)胞的募集，而且還支持了銅綠假單胞菌的生長(zhǎng)，這種細(xì)菌存在于正常肺部的微生物組中，但可能會(huì)生長(zhǎng)失控并導(dǎo)致人類CF中的肺部感染患者。將熒光標(biāo)記的銅綠假單胞菌引入用CF患者的支氣管上皮細(xì)胞制作的芯片的氣道通道24小時(shí)后，研究小組在CF特異性粘液中檢測(cè)到的病原體數(shù)量比健康氣道芯片中的粘液要高。。結(jié)果，促炎細(xì)胞因子的水平進(jìn)一步升高，從而復(fù)制了CF患者中看到的感染-炎癥循環(huán)。
下一步，該團(tuán)隊(duì)將通過生成從同一患者獲得支氣管上皮、血管內(nèi)皮和免疫細(xì)胞的版本，進(jìn)一步個(gè)性化他們的CF肺氣道芯片。“在這項(xiàng)概念驗(yàn)證研究中，我們僅使用來自攜帶頻繁ΔF508CFTR突變的患者的CF特異性支氣管氣道細(xì)胞。但不同的CFTR突變也可能影響內(nèi)皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞的功能，并且其效果也不同。”共同第一作者、意大利基耶蒂-佩斯卡拉大學(xué)客座教授RobertoPlebani博士總結(jié)道。“通過使用來自具有不同突變的患者的細(xì)胞開發(fā)一組患者特異性氣道芯片，并通過直接測(cè)量芯片上不同受損的CFTR離子通道的活性、藥物反應(yīng)、
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