市場上有一些藥物可以減緩神經退行性疾病的進展，但仍然無法治愈。波士頓兒童醫(yī)院和哈佛醫(yī)學院的研究人員進行的研究現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，先天免疫系統(tǒng)中涉及的蛋白質可能與致命的運動神經元疾病肌萎縮側索硬化癥(ALS)的驅動機制有關。在尋找可以減緩神經元功能障礙并可能治療ALS的途徑時，研究小組發(fā)現(xiàn)大腦中一種名為Gasdermin-E(GSDME)的分子與炎癥有關，在線粒體損傷和軸突損失中發(fā)揮著作用。他們的實驗表明，敲低GSDME可以預防ALS患者的人類運動神經元的細胞損傷，并延緩小鼠ALS的進展。
“神經退行性疾病治療的未滿足需求是巨大的，我們的工作開辟了一種我們可以解決的全新病理學，”波士頓兒童醫(yī)院細胞和分子醫(yī)學研究員、聯(lián)合校長JudyLieberman博士說。所報告研究的調查員。哈佛醫(yī)學院免疫學副教授、聯(lián)合首席研究員IsaacChiu博士補充道：“我們發(fā)現(xiàn)了一種在神經退行性疾病中發(fā)揮作用的先天免疫分子，這為思考神經元健康開辟了一條新途徑。”研究小組表示，這項工作首次報告了GSDME在運動神經元疾病經典模型中的重要性。
Lieberman、Chiu及其同事在Neuron發(fā)表的一篇題??為“Gasdermin-E介導軸突和神經變性中的線粒體損傷”的論文中描述了他們的發(fā)現(xiàn)，其中他們得出的結論是：“我們認為GSDME是神經元線粒體功能障礙的執(zhí)行者，可能導致神經變性”。
作者指出，神經系統(tǒng)疾病的通常特征是細胞死亡之前的早期線粒體功能障礙和軸突丟失。然而，他們承認，“放大局部線粒體崩潰和神經突損失的多種機制尚不清楚”，因此繪制導致神經元功能障礙的早期分子機制可能對廣泛的神經系統(tǒng)疾病產生影響。
當細胞識別出感染等危險時，免疫分子就會被激活，發(fā)出警報，將免疫細胞招募并激活到受損部位，試圖消除原因并協(xié)調組織修復。這種免疫反應有時會涉及一種稱為gasdermin的蛋白質家族，它會通過稱為細胞焦亡的高度炎癥過程觸發(fā)細胞死亡。研究小組寫道：“GSDM是一個與炎癥和細胞死亡有關的成孔蛋白家族。”然而，他們指出，“GSDM在神經細胞生物學中的功能及其在軸突過程中的作用尚未得到研究。”Gasdermin-E是Gasdermin蛋白家族之一，在大腦中表達，特別是在神經細胞中。但迄今為止，其功能尚不清楚。“GSDME，GSDM家族的一員，在大腦和脊髓中都有表達，”研究小組繼續(xù)說道。“然而，它在神經系統(tǒng)中的功能作用在很大程度上尚不清楚。”
在他們新報告的研究中，由Lieberman和Chiu領導的研究小組首先研究了gasdermin-E如何影響神經元。他們開發(fā)了小鼠和人類的神經元模型，并研究了gasdermin-E對軸突(神經元發(fā)送電信號的部分)的影響。他們發(fā)現(xiàn)，當神經元檢測到危險時，gasdermin-E會導致線粒體(細胞的動力室)和軸突受損。結果，軸突退化，但細胞不會死亡。
“如果你觀察一盤神經元，你會看到一片軸突叢林。但如果你觀察Gasdermin-E被激活的平板，你會看到這些細胞過程的收縮，”領導這項研究的哈佛大學Chiu實驗室的博士后研究員HimanishBasu博士解釋道。這種回縮發(fā)生在ALS患者的肌肉神經中，ALS是一種進行性疾病，其特征是肌肉抽搐和無力，但最終會發(fā)展為肌肉萎縮和癱瘓。
為了更好地了解gasdermin-E和神經退行性變之間的關系，研究小組通過將來自ALS患者的誘導多能干細胞(iPSC)轉化為神經元，創(chuàng)建了ALS運動神經元模型。研究人員發(fā)現(xiàn)這些神經元中Gasdermin-E的含量很高，但它們可以通過沉默Gasdermin-E來保護軸突和線粒體免受損傷。
然后，研究小組在ALS小鼠模型(SOD1G93A)中測試了他們在細胞中看到的效果是否可以轉化為與神經退行性變相關的癥狀的改善。他們發(fā)現(xiàn)，在這些動物中沉默gasdermin-E可以延緩ALS癥狀的進展，并有效保護運動神經元，這些運動神經元表現(xiàn)出更長的軸突，并且總體炎癥較少。他們表示：“基因敲除(KO)或基于短發(fā)夾RNA(shRNA)的敲除在體外和體內都具有神經保護作用。”他們表示：“敲除SOD1G93AALS小鼠中的GSDME可以延長生存期、改善運動功能障礙、挽救運動神經元損失并減少神經炎癥。”
這些發(fā)現(xiàn)表明，gasdermin-E驅動神經元發(fā)生變化，可能導致疾病進展?？茖W家們評論道：“總而言之，這些數(shù)據(jù)表明GSDME在經典的ALS小鼠模型中被激活，并驅動病理學，即神經元損失和神經膠質增生，從而導致運動功能和存活率下降。”Chiu補充道：“炎癥是一把雙刃劍，根據(jù)具體情況可能具有很大的破壞性。”正如作者進一步指出的那樣，“鑒于其在大腦中的廣泛表達，GSDME可能在廣泛的背景下發(fā)揮作用，包括正常發(fā)育、病原體感染和衰老，這可能值得未來的研究。
這項工作代表了開發(fā)治療ALS新方法的重要第一步。“我們描述了一種可以靶向治療許多神經退行性疾病的途徑和分子，”利伯曼建議。“我們的研究是免疫學如何在機制水平上幫助解釋神經退行性變以及導致軸突丟失和神經元損傷的原因的一個例子，”Chiu實驗室的醫(yī)學博士/博士生DylanNeel補充道，他是這項研究的共同領導者。
盡管一些藥物可以阻斷其他gasdermin的作用，但目前尚不清楚gasdermin-E是否可以在藥理學上靶向。研究人員指出：“雖然尚不清楚GSDME是否具有類似的藥物作用，但GSDMD激活的小分子抑制劑已被發(fā)現(xiàn)。”“未來的工作應該確定針對GSDME表達或功能的可行性。”
標簽：
免責聲明：本文由用戶上傳，如有侵權請聯(lián)系刪除！